圖片引自：https://www.medicalnewstoday.com
美食是生活的重要部分。然而，不合理的飲食結構可能導致腫瘤發生風險的驟增，例如，歐美髮達地區人喜食如油炸類食品、暗紅色肉類（牛、羊、雞肉）以及燻烤食品等高脂飲食（Western or high-fat diet），其腸癌發病率遠高於發展中國家【1，2】。而且，即使從發展中國家移民到發達國家的第一代，其腸癌的發病率就隨著飲食結構的改變而有所上升，第二代移民的發病率就基本接近歐美人。近年來，我國經濟的迅速發展使我們的人口健康面臨著飲食歐美（高脂）化的挑戰。
同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種代謝中間產物，其水平的升高導致出生缺陷（
張霆/趙世民合作組首次揭示組蛋白同型半胱氨酸修飾在神經管畸形發生中的病理機制
）、心腦血管疾和腫瘤等多種人類疾病，日本科學家甚至認為同型半胱氨酸水平是人類健康的“最重要指標”。
高脂飲食會增加人類和一些模式動物的同型半胱氨酸水平【3,4】。過去關於同型半胱氨酸的水平與結直腸癌的發生相關性也有不少研究，然而相關的分子機制並不十分清楚。
10月9日，復旦大學趙健元團隊與趙世民團隊合作在Cell Reports上發表了題為Colonic Lysine Homocysteinylation Induced by High-Fat Diet Suppresses DNA Damage Repai的研究論文，研究發現高脂飲食誘發的腸道蛋白賴氨酸同型半胱氨酸化修飾能夠抑制DNA損傷修復，然後使細胞中的DNA損傷積累，最終升高腸道細胞癌病的風險。
在這項研究中，研究人員首先利用小鼠和大鼠模型發現高脂飲食會增加賴氨酸同型半胱氨酸（K-Hcy）的水平，會導致腸道的DNA損傷積累。進一步通過分析人群中正常樣本與結直腸癌患者的樣本發現K-Hcy的水平升高與結直腸癌的發生發展相關。
甲硫氨酰tRNA合酶（methionyl-tRNA synthetase，MARS）是控制K-Hcy水平的關鍵酶。結直腸癌樣本中K-Hcy的水平上升是否是由於MARS的變化導致的呢？研究發現，271個結直腸癌病人樣本中，有15個出現MARS的三拷貝，分析發現MARS拷貝數的增加確實與結直腸癌發生的風險相關。
過去研究發現，同型半胱氨酸硫內酯（homocysteine thiolactone，HTL）能夠自發的修飾蛋白質賴氨酸形成K-Hcy，因此與MARS相互作用的蛋白質更容易被修飾並且受K-Hcy調控。也就是說，高脂飲食會組織特異性的激活腸道組織的甲硫氨酰tRNA合酶表達，導致細胞中代謝物同型半胱氨酸以翻譯後修飾的形式結合到與MARS結合的蛋白質上，其中還包括負責感知DNA損傷並傳遞修復信號的ATR蛋白 。當ATR蛋白髮生同型半胱氨酸修飾後，喪失了感知DNA損傷並啟動修復的能力，在損傷發生時無法激活下游的DNA損傷修復通路，使得細胞中的DNA損傷得以積累，最終升高腸道細胞癌病的風險。
示意圖：高脂飲食狀態下，MARS被激活並促進ATR蛋白的同型半胱氨酸化修飾，進而抑制ATR活性及其下游DNA損傷修復通路，導致DNA損傷的積累。
他們進一步的研究還發現，抑制同型半胱氨酸修飾的形成可顯著降低高脂飲食在動物模型中的致癌風險，表明高脂飲食的致癌風險可以通過一定的方式降低，為營養失調誘發腫瘤的預防和治療新策略提供了指導 。
據悉，復旦大學博士研究生王丹、趙瑞、瞿元元和梅馨予為論文共同第一作者。復旦大學生命科學學院趙健元研究員和復旦大學附屬婦產科醫院趙世民教授為論文共同通訊作者。
參考文獻：
1、Slattery, M. L., Potter, J. D., Ma, K. N., Caan, B. J., Leppert, M., & Samowitz, W. (2000). Western diet, family history of colorectal cancer, NAT2, GSTM-1 and risk of colon cancer. Cancer Causes & Control, 11(1), 1-8.
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3、Berstad, P., Konstantinova, S. V., Refsum, H., Nurk, E., Vollset, S. E., Tell, G. S., ... & Ursin, G. (2007). Dietary fat and plasma total homocysteine concentrations in 2 adult age groups: the Hordaland Homocysteine Study–. The American journal of clinical nutrition, 85(6), 1598-1605.
4、Fonseca, V., Dicker-Brown, A., Ranganathan, S., Song, W., Barnard, R. J., Fink, L., & Kern, P. A. (2000). Effects of a high-fat—sucrose diet on enzymes in homocysteine metabolism in the rat. Metabolism-Clinical and Experimental, 49(6), 736-741.
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