圖片來自：https://www.nature.com/nature/
乳腺癌是女性中最常見的腫瘤，在有乳腺癌家族史的的女性中大約有20%左右的患者會出現BRCA1或BRCA2基因的突變【1】。BRCA1失去功能的突變與易患早髮型乳腺癌和卵巢癌有關。
BRCA1基因較大，包含24個外顯子，其功能主要與基因組的穩定性、DNA雙鏈斷裂同源重組修復密切相關。雖然已發現的BRCA1基因變異有數千種，但許多都被列為“意義未明的變異”，給患癌風險評估帶來了巨大挑戰。要弄清這些意義未明的變異，其中一個方法是檢測變異基因的表達是否具有恢復DNA修復的功能（BRCA1主要結合RAD51、p53、MSH2等蛋白參與DNA損傷修復過程）【2】，這也是腫瘤抑制過程的一部分。
9月13日，美國華盛頓大學的研究人員在Nature上發表了題為Accurate classification of BRCA1 variants with saturation genome editing的論文，對數千種BRCA1的基因變異按功能進行了更精確的分類。這些功能評分對乳腺癌和卵巢癌罹患風險的基因檢測解讀或具有臨床意義。
在這項研究中，研究人員運用基因組編輯技術，對BRCA1基因功能至關重要的13個外顯子上的近4000種單核苷酸變異（SNV）的功能進行了評估（佔所有SNV的96.5%），並在2000萬個人類單倍體細胞系（ human haploid cell line，HAP1）中進行了後續細胞存活率測定。最後，作者識別出了約300種會干擾表達的SNV以及400多種錯義突變的SNV（會導致蛋白質的氨基酸序列改變），發現這些變異並無實際功能（不破壞基因的原有功能）。然而，這些功能評分與已知的致病性變異或良性變異的臨床評估密切相關。
研究指出，與其它細胞系相比，HAP1細胞系可能不是生理學上的最優模型，但與臨床評估的高度相關性驗證了數據。作者肯定了功能評分對變異分類的重要價值，並認為研究結果可直接應用於BRCA1基因篩查的解讀。
另外，Nature還同期配發了題為Thousands of short cuts to genetic testing的評述文章，積極評述了這篇文章，並稱這項工作讓研究人員意識到精準醫學的前景。
參考文獻：
1、Kuchenbaecker, K. B., Hopper, J. L., Barnes, D. R., Phillips, K. A., Mooij, T. M., Roos-Blom, M. J., ... & Goldgar, D. E. (2017). Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Jama, 317(23), 2402-2416.
2、Ransburgh, D. J., Chiba, N., Ishioka, C., Toland, A. E., & Parvin, J. D. (2010). Identification of breast tumor mutations in BRCA1 that abolish its function in homologous DNA recombination. Cancer research, 0008-5472.
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