《古董局中局》五脈掌門人分別由王剛，呂中，曾江，黃海冰，以及潘粵明飾演，這陣容真的是足夠豪華了，戲骨扎堆，同臺飈戲一定很刺激。
王剛飾演藥家掌門藥來，他是藥不然，藥不是的父親。藥家在“五脈”中屬於玄門，對於瓷器很有研究。
在年輕人的記憶中，王剛老師真的很少演戲了，綜藝節目上到是看過很多次。談到王剛，相信很多人都會第一時間想起《鐵齒銅牙紀曉嵐》中的和珅。由他出演藥來這一角色實在令人期待。
呂中飾演沈家掌門沈雲琛，這個角色擁有三重身份，是個隱藏很深的人物。沈家在“五脈”中屬於青門，十分擅長掌眼木器。
呂中老師是國家一級演員，熒幕上的“太后”專業戶，曾在《三國演義》中飾演董太后，《走向共和》中飾演慈禧，《定軍山》還演了慈禧。
曾江飾演黃家掌門黃克武，他是黃煙煙的爺爺。黃家在“五脈”中屬於黃門，主要以鑑定明器為主。
曾江也是非常知名的老戲骨，其95年正式出道，塑造了諸多經典的熒幕形象。83版《射鵰英雄傳》中的黃藥師是最難以超越，也是最得到認可的，很多內地觀眾都是通過這個角色認識曾江老師的。
潘粵明飾演許家掌門許一城，他是許願的爺爺，曾經為了保護國寶佛頭而捨身取義。許家屬於“五脈”中的白門，主要給人掌眼金石玉器。
黃海冰飾演劉家的劉一葦這一角色。劉家屬於“五脈”中的紅門，對書法，字畫很有研究，相對來說，紅門是五大家族最文藝的。
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