自古以來，人類對鴉片罌粟（俗稱“罌粟”）（Papaver somniferum L.）可謂又愛又憎，它既是人類的朋友，也是人類文明的敵人。在我國，罌粟的藥用價值自宋朝以來歷代醫書多有記載，被視為治療痢疾等症的良藥。罌粟蒴果的汁液，是製取鴉片的主要原料，同時其提取物也是多種鎮靜劑的來源。罌粟含有多種生物鹼，如嗎啡和可待因等，其作用包括鎮痛、止咳、止瀉、麻醉等，但也會導致嗜睡和更嚴重的藥物成癮。罌粟學名“somniferum”的意思便為“催眠”，反映出其具有麻醉性。在醫學上，阿片類鎮痛藥可用於減輕劇烈疼痛和姑息治療，一直作為有效且低廉的治療方法在臨床中使用，但是由於該類藥物容易成癮，因此在開具處方時需要非常小心。
在已鑑定的生物鹼中，嗎啡屬於苄基異喹啉生物鹼（BIAs）。BIAs是異喹啉類生物鹼的一大類，除目前常用的鎮痛藥嗎啡和可待因外，還有抗癌藥長春花鹼、痛風抑制劑秋水仙鹼等。多年來，為減輕、消除嗎啡所帶來的負面作用，各國科學家一直在尋找等效物來替換嗎啡。但遺憾的是，BIAs中幾乎沒有嗎啡喃類物質可以利用合成的方法實現商業化生產，目前罌粟仍然是唯一的商業來源 。
2018年8月31日，西安交通大學葉凱教授研究團隊在罌粟基因測序研究中取得了重大突破，相關研究結果發表在著名學術期刊《科學》（Science），論文題為“The opium poppy genome and morphinan production”。該研究成功繪製了罌粟的全基因組草圖，揭示了罌粟基因組中發生的基因重複、重排和融合事件，並發現這些基因組進化事件導致罌粟中BIAs基因及其合成路徑的形成。相信，該研究將成為罌粟植物研究領域具有里程碑意義的成果，為了解BIAs類化合物的合成途徑，以及罌粟植物的改良和深入研究提供理論指導，也為使用合成生物學生產嗎啡替代藥物奠定基礎。同時，該研究也為相關功能基因的挖掘提供了借鑑。
隨著新技術的出現和價格的大幅降低，基因組測序已經成為未開發的非模式生物中植物代謝研究的有力研究工具，同時也是植物中生物合成關鍵酶和基因簇發現的基礎手段。通過多種學科交叉融合加速植物天然產物基礎研究和產業開發的例子已在多種植物中得以驗證，這對於研究工具匱乏的非模式植物尤為重要。大型複雜植物基因組中存在大量重複序列，此前研究表明，罌粟的基因融合事件對BIAs代謝通路的進化具有重要作用，但高重複序列一直是基因組分析中的一大挑戰。為克服這一困難，在該研究中，葉凱教授研究團隊結合了多種測序技術，包括Illumina PE/MP測序（214x）、10x Genomics測序（40x）、PacBio測序（66.8x）。此外，葉凱教授研究團隊還採用了Oxford Nanopore測序以及Illumina的BAC測序方法來進一步提高基因組組裝的質量。
該研究共組裝獲得基因組2.72Gb，佔預估罌粟基因組大小的94.8%。研究團隊利用84個F2代個體構建的遺傳圖譜，將其中81.6%的序列錨定到染色體上，共組裝得到11條染色體，contig N50為1.77 Mb，scaffold N50為204Mb。結合MAKER註釋、同源蛋白序列註釋以及來自7個組織的轉錄組數據註釋三種方法，該研究共註釋得到51,213個蛋白編碼基因，9,494個非編碼RNA，基因組完整性為95.3%。基因組重複序列比例為70.9%，其中45.8%為LTR逆轉錄轉座子。
經過進一步的共線性分析，葉凱教授研究團隊發現，在罌粟科毛茛科分化之前，也就是1.1億年前，罌粟基因組發生過古片段加倍或全基因組複製（WGD）現象，並且在約780萬年前還發生過一次WGD。此外，經過分析研究BIAs基因簇的進化歷史，研究人員認為BIAs基因簇的形成應該發生在WGD事件前。該研究中，他們發現來源於WGD事件的25,744個罌粟基因中，89.3%的基因都有兩個拷貝，10.7%的基因則超過兩個拷貝。此外，來自WGD的基因重複主要富集在類似於“細胞氧化還原內穩態”和“轉錄正調控”序列區域。
研究人員將獲得的罌粟基因組中所有的BIAs代謝相關功能基因定位到染色體或scaffold序列上，發現那可丁（提取自罌粟的止咳和抗癌藥物）基因簇位於11號染色體上的一段584kb序列區間，伴隨著STORR基因融合以及另外4個基因共同在生物途徑中發揮作用，產生嗎啡喃生物鹼——二甲基嗎啡（蒂巴因）。經分析發現，罌粟進化產生蒂巴因的能力發生在WGD事件之間。
另一值得一提的是，在一個由15個基因組成的苄基異喹啉生物鹼基因簇中，細胞色素P450酶基因和氧化還原酶基因結合形成了
STORR基因融合，該融合對於罌粟科嗎啡喃生物合成的進化至關重要。在組裝的11條染色體和34377個unplaced scaffold上，研究人員還發現了另外83個可能的基因簇，其中一些基因與11號染色體上BIAs代謝基因簇還具有共線性關係，且表達模式都與BIAs基因簇相匹配。以上研究結果表明，罌粟基因組中發生的基因重複、重排和融合事件對次生代謝產物的進化產生具有重要作用。在罌粟中，基因功能的獨特性和基因表達模式的複雜性可能決定了哪些基因會形成基因簇。目前，各國對於使用嗎啡等效物以減輕病痛的滿足程度各不相同：在美國和加拿大，需求滿足率達到3000%，西歐為870%，中國為16%，俄國為8%，印度為4%，尼日利亞僅為0.2%。解決疼痛緩解或者姑息護理等問題，已經成為保證全球人類健康權益的當務之急，尤其是在中低收入國家，該問題已經迫在眉睫。該最新研究的發表不僅是罌粟基因組測序研究的重大突破，更為人們改良嗎啡等罌粟藥用代謝產物提供了可能的生物途徑，也必將能夠幫助更多病人緩解疼痛。直播預告：Science一作親臨解讀
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