▌小分子靶向药物:医保专项谈判可能的重点领域之一
肿瘤药物的医保准入专项谈判备受关注。
5月底，整合多项职能的国家医保局正式挂牌成立。
从此前的政策信号看，提高临床急需肿瘤药的可及性将是医保局的重点工作之一。
今年4月，国务院常务会议公布降低肿瘤药的关税，随后国家财政部发布《关于抗癌药品增值税政策的通知》，自上而下的政策效率非常高。
我们认为医保局成立后也将贯彻这一思路，从医保加大对肿瘤药物的覆盖及医保谈判和采购降低肿瘤药物价格两方面入手，降低肿瘤患者的负担。
从谈判的品种范围看，我们认为可能的对象是第一批降税名单中的自费药品及近期获批的部分新药，当然最终的谈判名单会根据专家的遴选、医保谈判部门的决策和企业的自主选择来确定。
首批降税目录中的自费药及近期获批新药，主要集中在用药金额较高的小分子靶向药及单抗，其中小分子靶向药物在数量上又占到大多数。
小分子靶向药物中，包含市场关注度较高的安罗替尼(中国生物制药)、吡咯替尼(恒瑞医药)、奥希替尼(阿斯利康)和阿来替尼(罗氏)等。
从历史经验来看，通过价格谈判进入医保对产品销售有重要影响。
2016年吉非替尼、埃克替尼谈判降价，2017年2月进入新版医保目录，二者销售额均出现快速增长，厄洛替尼并没有选择降价进入医保，销售额出现下滑。
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以生物标志物重新定义肿瘤，催生小分子靶向药物
以传统的发生部位分类，肺癌等是国内发病人数及死亡人数最多的七个癌种。
根据2015年疾控中心发表的数据，我国癌症发病数超过10万人的癌症分别为肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌和中枢神经系统肿瘤，发病数分别为73.3万人、67.9万人、47.8万人、46.6万人、37.6万人、27.2万人、10.2万人，死亡数分别为61.0万人、49.8万人、37.5万人、42.2万人、19.1万人、7.1万人、6.1万人。
以生物标志物重新定义肿瘤，催生小分子靶向药物研发进程。
肿瘤特异性生物标志物的发现重新定义了癌症，癌症的分类从发生部位分类进一步细分至突变基因分类，用药和临床试验入组标准也加入了生物标志物的要求，对生物标志物的研究和药物发现也催生了一批靶向药，包括一批小分子靶向药。
小分子靶向药物主要集中在蛋白酪氨酸激酶剂，蛋白酶和其他种类。
蛋白酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶以及非受体酪氨酸激酶。
受体酪氨酸激酶主要有表皮生长因子受体(EGFR)，血管内表皮细胞生长因子受体(VEGFR)家族，血小板衍化生长因子受体(PDGFR)家族以及成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族。
非受体酪氨酸激酶主要有10大家族，其中明确与恶性肿瘤的发生密切相关的是四个家族:ABL家族，JAK家族，SRC家族以及FAK家族。
蛋白酶和其他种类主要包括:mTOR抑制剂，蛋白酶体抑制剂以及其他治疗多发性骨髓瘤的靶向药物。
根据IMS的统计，2006年-2016年期间，抗癌药研发趋势向靶向药倾斜，小分子靶向药从231个增加到297个，生物靶向药从82个增加到271个，靶向药研发占比从78%增加到90%。抗癌药研发靶向化趋势明显。
从疗效对比来看，靶向药较传统化疗药展现出优异的疗效，一批小分子靶向药无疾病进展生存期(PFS)显著优于化疗和安慰剂。
虽然生物标志物与肿瘤发生部位不完全相关，但不同发生部位的肿瘤有常见的生物标志物，肺癌的常见突变靶点是EGFR、ALK、ROS-1，胃癌的常见突变靶点是VEGFR、PDGFR、RET、KIT等。
▌小分子靶向药供给:持续升级，价格攀升
小分子靶向药物供给升级速度较快，受开发难度上升影响、定价持续攀升。
2002年，首个小分子靶向药抗癌药伊马替尼上市，开启了小分子靶向抗癌药的黄金时代，随后平均每年有1-2个小分子靶向药上市，疗效、克服耐药性、降低副作用等表现持续升级。
作用靶点也从Bcr-Abl扩展到EGFR、ALK、VEGFR及多靶点作用。当前上市的小分子靶向抗癌药仍以蛋白激酶抑制剂为主，其作用机制是抑制激酶磷酸化，从而控制增殖信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。
此外，受开发难度上升影响、定价持续攀升。
小分子靶向药的春秋战国时代
▌EGFR:抗肿瘤领域应用最为广泛的治疗靶点之一
EGFR是一种受体酪氨酸激酶，目前已成为抗肿瘤领域应用最为广泛的治疗靶点之一。
EGF(生长因子)与EGFR结合后，介导受体二聚化并激活受体，主要通过Ras/Raf/MAPK、JAK/STAT3和PI3K/PKC/IKK通路传导信号至细胞核，提高核内基因(主要是原癌基因)转录水平，促进细胞增殖、抗凋亡、侵袭、转移和血管生成等。
EGFR在多种实体瘤中高表达或异常表达，EGFR高表达可增强下游信号传导;突变型EGFR导致其自身持续活化，因此EGFR异常在肿瘤中起到关键作用。
EGFR抑制剂能够抑制EGFR的活性，从而阻断相关通路的激活，达到治疗肿瘤的目的。
EGFR抑制剂主要适应症是非小细胞肺癌
非小细胞肺癌患者中的EGFR异常包括:EGFR基因扩增、EGFR过表达及EGFR突变，其中最受关注的是EGFR突变。
EGFR突变在美国非小细胞肺癌患者中占10-15%，而在东亚地区占比高达30-40%，因此针对非小细胞肺癌开发EGFR抑制剂具有巨大的市场空间。
EGFR突变通常是杂合的，突变位点主要在胞内的酪氨酸激酶结构域的18号和21号外显子之间，其中耐药突变主要位于20号外显子上，突变概率是1~5%，包括T790M、D770_N771、V769L，包括T790M、D770_N771插入突变、V769L，对T790M有效的抑制剂为第三代EGFR抑制剂。
首个EGFR抑制剂在2003年上市，目前EGFR已出现三代抑制剂。
第一代抑制剂的特点是不可逆结合，副作用较小，对野生型EGFR也起作用，缺点是耐药性和脑转移风险相对较大，代表品种有吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼;
第二代抑制剂的特点是不可逆结合，疗效更好，但副作用更大;
第三代EGFR抑制剂的最大特点是对T790M突变有效，对大多数一代、二代抑制剂产生耐药的患者依然可以用三代抑制剂，而且部分患者可以选择直接使用三代抑制剂。
全球销售额走势:吉非替尼保持稳定，奥西替尼持续爆发
从全球市场走势来看，吉非替尼销售额在最近7年趋于稳定，厄洛替尼在风光之后光芒渐褪，从2015年开始销售额逐步下滑。奥希替尼成长迅猛，不到3年时间，年销售额已接近10亿美元。
阿法替尼在相对成熟的一代抑制剂与爆发力十足的三代抑制剂之间艰难求生存，增长缓慢。
未来国内市场格局判断:阿斯利康成最大赢家，贝达药业为国产赢家
综合考虑疗效、安全性、价格及医保等因素，我们认为阿斯利康及贝达药业是其中的赢家。
由于一代EGFR抑制剂已全部进入医保，因此性价比或是最主要的考量因素。
国产的埃克替尼与吉非替尼的仿制药价格接近，预计两者未来市场份额可能接近。
厄洛替尼在无绝对优势的情况下定价最高，且进入医保较晚，市场空间被挤占。
二代的阿法替尼和三代的奥希替尼几乎同时在国内上市，就有效性和安全性而言，阿法替尼都无法与奥希替尼抗衡，对于EGFR野生型的患者，一代抑制剂也会更占上风。值得注意的是，阿法替尼作为HER2抑制剂在临床研究中对乳腺癌患者也有一定疗效。
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▌ALK:非小细胞肺癌患者“幸运”的突变
ALK抑制剂目前亦主要用于非小细胞肺癌的治疗。
ALK是一种受体酪氨酸激酶，活化的ALK可以启动下游的PLCγ、JAK/STAT、MEK/ERK和PI3K/AKT通路，从而促进细胞周期进程、增殖和血管生成，进而导致肿瘤发生;
正常ALK主要在胚胎时期高表达，随着个体发育成熟，总体表达量逐渐下降，在多数正常组织几乎不表达，但在多种肿瘤中发现ALK高表达;ALK阳性病人通常比ALK阴性病人预后更差。
ALK是一个明确的肿瘤治疗靶点，虽然在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中ALK阳性率占比仅为3-7%，但由于肺癌发病率高，因此肺癌患者被认为是最大的ALK融合阳性患者群体，因此对于检测出ALK阳性的非小细胞肺癌患者可以直接用ALK靶向药治疗。
在研ALK抑制剂:恩沙替尼申报孤儿药，劳拉替尼有望成为重磅炸弹
恩沙替尼:有效性是克唑替尼10倍，有望以孤儿药身份上市。恩沙替尼为贝达药业与Xcovery合作开发的二代抑制剂，是一种既可以靶向ALK又可以靶向MET、ABL、AXL、EphA2、LTK、ROS1和SLK激酶的广谱型激酶抑制剂。
恩沙替尼对ALK的有效性是克唑替尼的10倍。
目前恩沙替尼对非小细胞肺癌的III期临床试验已经开展，II期临床结果显示一线治疗ORR高达80%，二线治疗ORR为69%，严重不良反应发生率只有23%。
此外，恩沙替尼于2017年底在美国启动ALK+晚期恶性黑色素瘤II期临床研究，是全球首个ALK抑制剂治疗黑色素瘤的临床研究，有望以“孤儿药”获批上市。
劳拉替尼:首个ALK三代抑制剂，有望成为重磅炸弹。
劳拉替尼为辉瑞开发的首个ALK三代抑制剂，目前处于III期临床。
它在克唑替尼的基础上将其链状结构连成大环结构，一举突破了克唑替尼的两大问题:劳拉替尼能够克服几乎所有目前已知的主要突变，并且对中枢和脑转移有效。
劳拉替尼的初治ORR高达90%，经过三线及以上治疗的患者ORR依然达到39%。
并且其疗效的飞跃没有以增加不良反应为代价，严重不良反应发生率不到11%。劳拉替尼上市后有望成为ALK抑制剂领域内的重磅炸弹。
适应症拓展:不止于非小细胞肺癌
目前获批的ALK抑制剂都是针对非小细胞肺癌，而ALK表达在多种肿瘤中都有发现，尤其ALK融合蛋白是比较明确的肿瘤驱动因素，在ALK阳性肿瘤中占比最高，在一些癌种中发生率甚至超过50%。因此，ALK抑制剂仍具有一定的扩展空间。
全球销售:仍处于增长阶段，阿来替尼有望后来居上
从全球销售额来看，2014年后克唑替尼增速逐渐放缓，阿来替尼问世以来冲劲十足，预计2018年销售额可赶超克唑替尼。
塞瑞替尼地位尴尬，增长乏力，虽然比艾乐替尼早一年上市，但总体来看耐药谱不及后者广，且推荐的空腹服用不良反应率高于艾乐替尼，因此很快被后者超越。若能推广随餐服用的给药方式，可在降低不良反应方面完胜艾乐替尼，大大提高患者依从性，扩大市场空间。
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国内市场格局预判:耐药谱复杂导致竞争多元化
目前已知的ALK抑制剂耐药产生机制主要有三种，包括ALK基因扩增、基因突变及旁路途径。
基因扩增使肿瘤对药物敏感性降低从而造成耐药;基因突变使ALK蛋白构象变化，造成药物无法结合于蛋白突变体而造成耐药;旁路途径是指肿瘤细胞绕过ALK介导的信号通路，代偿性地提高其他与细胞存活相关信号通路的激活水平，从而对ALK抑制剂耐药，这种情况可以选用其他靶点的靶向药进行治疗，如EGFR、KRAS、CDK4/6等。
由于肿瘤的异质性和复杂性，同一个肿瘤中就可能包含不同基因型的肿瘤细胞，并携带不同类型的突变。
而目前并没有哪种靶向药能够针对所有类型的突变，从而导致单药治疗一段时间后出现获得性耐药，此时可以根据获得性耐药突变的基因型来换用相应有效的抑制剂继续治疗。
目前各个ALK抑制剂的耐药谱之间相互重叠，因此目前尚未有能够被完全替代的抑制剂。
即使是耐药情况最为普遍的一代抑制剂克唑替尼，也有报道接受三代抑制剂治疗后重新对克唑替尼敏感的病例。
▌Bcr-Abl:慢性粒细胞白血病首选靶点
BCR-ABL抑制剂是一线治疗慢性粒细胞白血病(CML)的药物。超过90%的CML病人都是由于形成费城染色体这种染色体异常造成的。
费城染色体(PhiladelphiaChromosome)是第9对及第22对染色体发生转位而来。这种染色体转位会造成原来位在第9对染色体的Abelson(ABL)原癌基因接到第22对染色体的breakpointclusterregion(BCR)基因上，形成BCR-ABL融合基因。
原本ABL基因所表达的蛋白是一种位在细胞内的酪氨酸激酶，易位后的BCR基因会影响ABL基因的调控，BCR-ABL融合蛋白通过和GRB2和SRC蛋白结合进而启动Ras-Raf通路导致细胞不依赖生长因子的扩增、激活PI3K通路抑制细胞程序性死亡，激活CRKL-FAK-PYK2通路降低细胞表面粘性，从而增强癌细胞转移能力，并参与了信号传导并转录激活的JAK-STAT通路等，最终导致具有BCR-ABL异常基因的癌细胞不断增生及转移，进而表现出白血病的临床症状。
未来竞争格局预判:性价比角度依然首选伊马替尼，关注达沙替尼
根据《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南》，慢性髓性白血病(CML)初始治疗推荐首选伊马替尼400mg，每日1次，或者尼洛替尼300mg，每日2次。
由于伊马替尼于今年进入医保，且原研药物格列卫专利过期，仿制药价格远低于原研药物，而尼洛替尼现阶段只有价格昂贵的原研药物上市，且大部分省都未进入医保，所以我们预计伊马替尼仍然会作为首选药物进行治疗。
由于伊马替尼进入医保时间较短，仍然会有部分低收入人群会使用价格低廉的细胞毒性物质白消安、羟基脲或干扰素α等，作为的渗透率我们估算为60%，并每年增加5%。尼洛替尼渗透率15%，由于未进医保，估算每年增加2%。
达沙替尼作为二线药物，在一线药物治疗失败后使用。根据资料，约20%的患者在一线治疗后期会出现耐药性，由于治疗失败后的二线治疗，患者继续治疗的可能性会有所降低所以我们将达沙替尼渗透率估算成总患病人数的10%，每年增加5%。
多靶点抑制剂:在胃癌、肝癌、肾癌等领域有独特优势
多靶点抑制剂的作用靶点包括VEGFR、PDGFR、c-KIT等，多靶点抑制剂的作用机理与单靶点类似，通过作用于信号通路，阻止肿瘤细胞增殖、肿瘤组织供血等。
首个多靶点抑制剂索拉非尼2005年12月获得FDA批准上市，适应症是肾细胞癌。多靶点抑制剂在胃癌、肝癌、肾癌等无特别有效靶点的适应症领域有独特优势。
索拉非尼是第一个上市的多靶点激酶抑制剂，2005年上市。
获批适应症包括肾癌、肝癌。肾癌临床试验(TARGETtrial)中，入组384位患者，索拉非尼组中位数PFS为5.5个月，对照组(安慰剂)中位数PFS为2.8个月。
临床结果还显示，试验组疾病进展或死亡的风险降低了56%。在肝细胞癌临床试验(SHARPtrial)中，试验组(n=299)总生存期达到10.7个月，对照组(n=303)为7.9个月。
舒尼替尼发现于新加坡致癌研究计划，原研是SUGEN公司，后授权给辉瑞。在肾癌临床试验中，试验组(n=375)中位数无疾病进展生存期PFS为11个月，对照组(IFN-α)(n=375)PFS为5个月。
试验组(n=375)中位数总生存期OS为26.4个月，对照组(IFN-α)(n=375)为21.8个月，获得了显著提升。试验组(n=375)客观缓解率ORR为39%，对照组(IFN-α)(n=375)为8%。
阿帕替尼是我国1.1类新药，研发公司是恒瑞医药，首个适应症为晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗。
阿帕替尼与其他药物联用潜力大，如与多西他赛或培美曲塞联用一线化疗失败、不能切除的驱动基因阴性局部晚期或晚期NSCLC患者，PFS达6.3个月，DCR达86.67%;SHR-1210联合阿帕替尼在晚期肝细胞癌的I期临床试验中ORR达54.5%等。
经测算，阿帕替尼晚期胃癌适应症对应潜在市场空间为45亿元。我们仍积极关注其他适应症的拓展情况。
安罗替尼是我国1.1类新药，研发公司是正大天晴，首个适应症为非小细胞肺癌三线治疗。其总生存期有显著优势(9.6月vs6.3月)，有望成为非小细胞肺癌三线标准疗法，已于2018年5月上市。目前多个肿瘤适应症的临床研究试验正在同步进行中，包括软组织肉瘤、胃癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌以及食管鳞癌。考虑到安罗替尼本身毒性特点，用药方案为12mg/天，用药两周，停药一周。
除非小细胞肺癌，安罗替尼在其他适应症也取得良好临床数据，其中在晚期肾癌与舒尼替尼头对头试验中，疾病控制率和严重不良反应率显著优于舒尼替尼，ORR和OS也略优于舒尼替尼。海外临床方面，安罗替尼已获得FDA孤儿药资格认定。
经测算，安罗替尼非小细胞肺癌适应症对应潜在市场空间约为67亿元。我们仍积极关注其他适应症的拓展情况。
多靶点抑制剂当前适应症主要是肾细胞癌、肝细胞癌、晚期胃癌、非小细胞肺癌，据此测算市场空间。
其中，肺癌适应症由于EGFR、ALK抑制剂的使用效果好，渗透率高，预计多靶点抑制剂难以占据较大市场份额。但胃癌、肝癌、肾癌等领域，多靶点抑制剂凭借独特优势，有望占据较高市场份额。预计，多靶点抑制剂市场规模约为170亿元。(中信建投：贺菊颖)获取本文完整报告请百度搜索“乐晴智库”。
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