▌小分子靶向藥物:醫保專項談判可能的重點領域之一
腫瘤藥物的醫保準入專項談判備受關注。
5月底，整合多項職能的國家醫保局正式掛牌成立。
從此前的政策信號看，提高臨床急需腫瘤藥的可及性將是醫保局的重點工作之一。
今年4月，國務院常務會議公佈降低腫瘤藥的關稅，隨後國家財政部發布《關於抗癌藥品增值稅政策的通知》，自上而下的政策效率非常高。
我們認為醫保局成立後也將貫徹這一思路，從醫保加大對腫瘤藥物的覆蓋及醫保談判和採購降低腫瘤藥物價格兩方面入手，降低腫瘤患者的負擔。
從談判的品種範圍看，我們認為可能的對象是第一批降稅名單中的自費藥品及近期獲批的部分新藥，當然最終的談判名單會根據專家的遴選、醫保談判部門的決策和企業的自主選擇來確定。
首批降稅目錄中的自費藥及近期獲批新藥，主要集中在用藥金額較高的小分子靶向藥及單抗，其中小分子靶向藥物在數量上又佔到大多數。
小分子靶向藥物中，包含市場關注度較高的安羅替尼(中國生物製藥)、吡咯替尼(恆瑞醫藥)、奧希替尼(阿斯利康)和阿來替尼(羅氏)等。
從歷史經驗來看，通過價格談判進入醫保對產品銷售有重要影響。
2016年吉非替尼、埃克替尼談判降價，2017年2月進入新版醫保目錄，二者銷售額均出現快速增長，厄洛替尼並沒有選擇降價進入醫保，銷售額出現下滑。
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以生物標誌物重新定義腫瘤，催生小分子靶向藥物
以傳統的發生部位分類，肺癌等是國內發病人數及死亡人數最多的七個癌種。
根據2015年疾控中心發表的數據，我國癌症發病數超過10萬人的癌症分別為肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、結直腸癌、乳腺癌和中樞神經系統腫瘤，發病數分別為73.3萬人、67.9萬人、47.8萬人、46.6萬人、37.6萬人、27.2萬人、10.2萬人，死亡數分別為61.0萬人、49.8萬人、37.5萬人、42.2萬人、19.1萬人、7.1萬人、6.1萬人。
以生物標誌物重新定義腫瘤，催生小分子靶向藥物研發進程。
腫瘤特異性生物標誌物的發現重新定義了癌症，癌症的分類從發生部位分類進一步細分至突變基因分類，用藥和臨床試驗入組標準也加入了生物標誌物的要求，對生物標誌物的研究和藥物發現也催生了一批靶向藥，包括一批小分子靶向藥。
小分子靶向藥物主要集中在蛋白酪氨酸激酶劑，蛋白酶和其他種類。
蛋白酪氨酸激酶分為受體酪氨酸激酶以及非受體酪氨酸激酶。
受體酪氨酸激酶主要有表皮生長因子受體(EGFR)，血管內表皮細胞生長因子受體(VEGFR)家族，血小板衍化生長因子受體(PDGFR)家族以及成纖維細胞生長因子受體(FGFR)家族。
非受體酪氨酸激酶主要有10大家族，其中明確與惡性腫瘤的發生密切相關的是四個家族:ABL家族，JAK家族，SRC家族以及FAK家族。
蛋白酶和其他種類主要包括:mTOR抑制劑，蛋白酶體抑制劑以及其他治療多發性骨髓瘤的靶向藥物。
根據IMS的統計，2006年-2016年期間，抗癌藥研發趨勢向靶向藥傾斜，小分子靶向藥從231個增加到297個，生物靶向藥從82個增加到271個，靶向藥研發佔比從78%增加到90%。抗癌藥研發靶向化趨勢明顯。
從療效對比來看，靶向藥較傳統化療藥展現出優異的療效，一批小分子靶向藥無疾病進展生存期(PFS)顯著優於化療和安慰劑。
雖然生物標誌物與腫瘤發生部位不完全相關，但不同發生部位的腫瘤有常見的生物標誌物，肺癌的常見突變靶點是EGFR、ALK、ROS-1，胃癌的常見突變靶點是VEGFR、PDGFR、RET、KIT等。
▌小分子靶向藥供給:持續升級，價格攀升
小分子靶向藥物供給升級速度較快，受開發難度上升影響、定價持續攀升。
2002年，首個小分子靶向藥抗癌藥伊馬替尼上市，開啟了小分子靶向抗癌藥的黃金時代，隨後平均每年有1-2個小分子靶向藥上市，療效、克服耐藥性、降低副作用等表現持續升級。
作用靶點也從Bcr-Abl擴展到EGFR、ALK、VEGFR及多靶點作用。當前上市的小分子靶向抗癌藥仍以蛋白激酶抑制劑為主，其作用機制是抑制激酶磷酸化，從而控制增殖信號通路，抑制腫瘤細胞增殖。
此外，受開發難度上升影響、定價持續攀升。
小分子靶向藥的春秋戰國時代
▌EGFR:抗腫瘤領域應用最為廣泛的治療靶點之一
EGFR是一種受體酪氨酸激酶，目前已成為抗腫瘤領域應用最為廣泛的治療靶點之一。
EGF(生長因子)與EGFR結合後，介導受體二聚化並激活受體，主要通過Ras/Raf/MAPK、JAK/STAT3和PI3K/PKC/IKK通路傳導信號至細胞核，提高核內基因(主要是原癌基因)轉錄水平，促進細胞增殖、抗凋亡、侵襲、轉移和血管生成等。
EGFR在多種實體瘤中高表達或異常表達，EGFR高表達可增強下游信號傳導;突變型EGFR導致其自身持續活化，因此EGFR異常在腫瘤中起到關鍵作用。
EGFR抑制劑能夠抑制EGFR的活性，從而阻斷相關通路的激活，達到治療腫瘤的目的。
EGFR抑制劑主要適應症是非小細胞肺癌
非小細胞肺癌患者中的EGFR異常包括:EGFR基因擴增、EGFR過表達及EGFR突變，其中最受關注的是EGFR突變。
EGFR突變在美國非小細胞肺癌患者中佔10-15%，而在東亞地區佔比高達30-40%，因此針對非小細胞肺癌開發EGFR抑制劑具有巨大的市場空間。
EGFR突變通常是雜合的，突變位點主要在胞內的酪氨酸激酶結構域的18號和21號外顯子之間，其中耐藥突變主要位於20號外顯子上，突變概率是1~5%，包括T790M、D770_N771、V769L，包括T790M、D770_N771插入突變、V769L，對T790M有效的抑制劑為第三代EGFR抑制劑。
首個EGFR抑制劑在2003年上市，目前EGFR已出現三代抑制劑。
第一代抑制劑的特點是不可逆結合，副作用較小，對野生型EGFR也起作用，缺點是耐藥性和腦轉移風險相對較大，代表品種有吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼;
第二代抑制劑的特點是不可逆結合，療效更好，但副作用更大;
第三代EGFR抑制劑的最大特點是對T790M突變有效，對大多數一代、二代抑制劑產生耐藥的患者依然可以用三代抑制劑，而且部分患者可以選擇直接使用三代抑制劑。
全球銷售額走勢:吉非替尼保持穩定，奧西替尼持續爆發
從全球市場走勢來看，吉非替尼銷售額在最近7年趨於穩定，厄洛替尼在風光之後光芒漸褪，從2015年開始銷售額逐步下滑。奧希替尼成長迅猛，不到3年時間，年銷售額已接近10億美元。
阿法替尼在相對成熟的一代抑制劑與爆發力十足的三代抑制劑之間艱難求生存，增長緩慢。
未來國內市場格局判斷:阿斯利康成最大贏家，貝達藥業為國產贏家
綜合考慮療效、安全性、價格及醫保等因素，我們認為阿斯利康及貝達藥業是其中的贏家。
由於一代EGFR抑制劑已全部進入醫保，因此性價比或是最主要的考量因素。
國產的埃克替尼與吉非替尼的仿製藥價格接近，預計兩者未來市場份額可能接近。
厄洛替尼在無絕對優勢的情況下定價最高，且進入醫保較晚，市場空間被擠佔。
二代的阿法替尼和三代的奧希替尼幾乎同時在國內上市，就有效性和安全性而言，阿法替尼都無法與奧希替尼抗衡，對於EGFR野生型的患者，一代抑制劑也會更佔上風。值得注意的是，阿法替尼作為HER2抑制劑在臨床研究中對乳腺癌患者也有一定療效。
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▌ALK:非小細胞肺癌患者“幸運”的突變
ALK抑制劑目前亦主要用於非小細胞肺癌的治療。
ALK是一種受體酪氨酸激酶，活化的ALK可以啟動下游的PLCγ、JAK/STAT、MEK/ERK和PI3K/AKT通路，從而促進細胞週期進程、增殖和血管生成，進而導致腫瘤發生;
正常ALK主要在胚胎時期高表達，隨著個體發育成熟，總體表達量逐漸下降，在多數正常組織幾乎不表達，但在多種腫瘤中發現ALK高表達;ALK陽性病人通常比ALK陰性病人預後更差。
ALK是一個明確的腫瘤治療靶點，雖然在非小細胞肺癌(NSCLC)患者中ALK陽性率佔比僅為3-7%，但由於肺癌發病率高，因此肺癌患者被認為是最大的ALK融合陽性患者群體，因此對於檢測出ALK陽性的非小細胞肺癌患者可以直接用ALK靶向藥治療。
在研ALK抑制劑:恩沙替尼申報孤兒藥，勞拉替尼有望成為重磅炸彈
恩沙替尼:有效性是克唑替尼10倍，有望以孤兒藥身份上市。恩沙替尼為貝達藥業與Xcovery合作開發的二代抑制劑，是一種既可以靶向ALK又可以靶向MET、ABL、AXL、EphA2、LTK、ROS1和SLK激酶的廣譜型激酶抑制劑。
恩沙替尼對ALK的有效性是克唑替尼的10倍。
目前恩沙替尼對非小細胞肺癌的III期臨床試驗已經開展，II期臨床結果顯示一線治療ORR高達80%，二線治療ORR為69%，嚴重不良反應發生率只有23%。
此外，恩沙替尼於2017年底在美國啟動ALK+晚期惡性黑色素瘤II期臨床研究，是全球首個ALK抑制劑治療黑色素瘤的臨床研究，有望以“孤兒藥”獲批上市。
勞拉替尼:首個ALK三代抑制劑，有望成為重磅炸彈。
勞拉替尼為輝瑞開發的首個ALK三代抑制劑，目前處於III期臨床。
它在克唑替尼的基礎上將其鏈狀結構連成大環結構，一舉突破了克唑替尼的兩大問題:勞拉替尼能夠克服幾乎所有目前已知的主要突變，並且對中樞和腦轉移有效。
勞拉替尼的初治ORR高達90%，經過三線及以上治療的患者ORR依然達到39%。
並且其療效的飛躍沒有以增加不良反應為代價，嚴重不良反應發生率不到11%。勞拉替尼上市後有望成為ALK抑制劑領域內的重磅炸彈。
適應症拓展:不止於非小細胞肺癌
目前獲批的ALK抑制劑都是針對非小細胞肺癌，而ALK表達在多種腫瘤中都有發現，尤其ALK融合蛋白是比較明確的腫瘤驅動因素，在ALK陽性腫瘤中佔比最高，在一些癌種中發生率甚至超過50%。因此，ALK抑制劑仍具有一定的擴展空間。
全球銷售:仍處於增長階段，阿來替尼有望後來居上
從全球銷售額來看，2014年後克唑替尼增速逐漸放緩，阿來替尼問世以來衝勁十足，預計2018年銷售額可趕超克唑替尼。
塞瑞替尼地位尷尬，增長乏力，雖然比艾樂替尼早一年上市，但總體來看耐藥譜不及後者廣，且推薦的空腹服用不良反應率高於艾樂替尼，因此很快被後者超越。若能推廣隨餐服用的給藥方式，可在降低不良反應方面完勝艾樂替尼，大大提高患者依從性，擴大市場空間。
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國內市場格局預判:耐藥譜複雜導致競爭多元化
目前已知的ALK抑制劑耐藥產生機制主要有三種，包括ALK基因擴增、基因突變及旁路途徑。
基因擴增使腫瘤對藥物敏感性降低從而造成耐藥;基因突變使ALK蛋白構象變化，造成藥物無法結合於蛋白突變體而造成耐藥;旁路途徑是指腫瘤細胞繞過ALK介導的信號通路，代償性地提高其他與細胞存活相關信號通路的激活水平，從而對ALK抑制劑耐藥，這種情況可以選用其他靶點的靶向藥進行治療，如EGFR、KRAS、CDK4/6等。
由於腫瘤的異質性和複雜性，同一個腫瘤中就可能包含不同基因型的腫瘤細胞，並攜帶不同類型的突變。
而目前並沒有哪種靶向藥能夠針對所有類型的突變，從而導致單藥治療一段時間後出現獲得性耐藥，此時可以根據獲得性耐藥突變的基因型來換用相應有效的抑制劑繼續治療。
目前各個ALK抑制劑的耐藥譜之間相互重疊，因此目前尚未有能夠被完全替代的抑制劑。
即使是耐藥情況最為普遍的一代抑制劑克唑替尼，也有報道接受三代抑制劑治療後重新對克唑替尼敏感的病例。
▌Bcr-Abl:慢性粒細胞白血病首選靶點
BCR-ABL抑制劑是一線治療慢性粒細胞白血病(CML)的藥物。超過90%的CML病人都是由於形成費城染色體這種染色體異常造成的。
費城染色體(PhiladelphiaChromosome)是第9對及第22對染色體發生轉位而來。這種染色體轉位會造成原來位在第9對染色體的Abelson(ABL)原癌基因接到第22對染色體的breakpointclusterregion(BCR)基因上，形成BCR-ABL融合基因。
原本ABL基因所表達的蛋白是一種位在細胞內的酪氨酸激酶，易位後的BCR基因會影響ABL基因的調控，BCR-ABL融合蛋白通過和GRB2和SRC蛋白結合進而啟動Ras-Raf通路導致細胞不依賴生長因子的擴增、激活PI3K通路抑制細胞程序性死亡，激活CRKL-FAK-PYK2通路降低細胞表面粘性，從而增強癌細胞轉移能力，並參與了信號傳導並轉錄激活的JAK-STAT通路等，最終導致具有BCR-ABL異常基因的癌細胞不斷增生及轉移，進而表現出白血病的臨床症狀。
未來競爭格局預判:性價比角度依然首選伊馬替尼，關注達沙替尼
根據《中國慢性髓性白血病診斷與治療指南》，慢性髓性白血病(CML)初始治療推薦首選伊馬替尼400mg，每日1次，或者尼洛替尼300mg，每日2次。
由於伊馬替尼於今年進入醫保，且原研藥物格列衛專利過期，仿製藥價格遠低於原研藥物，而尼洛替尼現階段只有價格昂貴的原研藥物上市，且大部分省都未進入醫保，所以我們預計伊馬替尼仍然會作為首選藥物進行治療。
由於伊馬替尼進入醫保時間較短，仍然會有部分低收入人群會使用價格低廉的細胞毒性物質白消安、羥基脲或干擾素α等，作為的滲透率我們估算為60%，並每年增加5%。尼洛替尼滲透率15%，由於未進醫保，估算每年增加2%。
達沙替尼作為二線藥物，在一線藥物治療失敗後使用。根據資料，約20%的患者在一線治療後期會出現耐藥性，由於治療失敗後的二線治療，患者繼續治療的可能性會有所降低所以我們將達沙替尼滲透率估算成總患病人數的10%，每年增加5%。
多靶點抑制劑:在胃癌、肝癌、腎癌等領域有獨特優勢
多靶點抑制劑的作用靶點包括VEGFR、PDGFR、c-KIT等，多靶點抑制劑的作用機理與單靶點類似，通過作用於信號通路，阻止腫瘤細胞增殖、腫瘤組織供血等。
首個多靶點抑制劑索拉非尼2005年12月獲得FDA批准上市，適應症是腎細胞癌。多靶點抑制劑在胃癌、肝癌、腎癌等無特別有效靶點的適應症領域有獨特優勢。
索拉非尼是第一個上市的多靶點激酶抑制劑，2005年上市。
獲批適應症包括腎癌、肝癌。腎癌臨床試驗(TARGETtrial)中，入組384位患者，索拉非尼組中位數PFS為5.5個月，對照組(安慰劑)中位數PFS為2.8個月。
臨床結果還顯示，試驗組疾病進展或死亡的風險降低了56%。在肝細胞癌臨床試驗(SHARPtrial)中，試驗組(n=299)總生存期達到10.7個月，對照組(n=303)為7.9個月。
舒尼替尼發現於新加坡致癌研究計劃，原研是SUGEN公司，後授權給輝瑞。在腎癌臨床試驗中，試驗組(n=375)中位數無疾病進展生存期PFS為11個月，對照組(IFN-α)(n=375)PFS為5個月。
試驗組(n=375)中位數總生存期OS為26.4個月，對照組(IFN-α)(n=375)為21.8個月，獲得了顯著提升。試驗組(n=375)客觀緩解率ORR為39%，對照組(IFN-α)(n=375)為8%。
阿帕替尼是我國1.1類新藥，研發公司是恆瑞醫藥，首個適應症為晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌患者三線及三線以上治療。
阿帕替尼與其他藥物聯用潛力大，如與多西他賽或培美曲塞聯用一線化療失敗、不能切除的驅動基因陰性局部晚期或晚期NSCLC患者，PFS達6.3個月，DCR達86.67%;SHR-1210聯合阿帕替尼在晚期肝細胞癌的I期臨床試驗中ORR達54.5%等。
經測算，阿帕替尼晚期胃癌適應症對應潛在市場空間為45億元。我們仍積極關注其他適應症的拓展情況。
安羅替尼是我國1.1類新藥，研發公司是正大天晴，首個適應症為非小細胞肺癌三線治療。其總生存期有顯著優勢(9.6月vs6.3月)，有望成為非小細胞肺癌三線標準療法，已於2018年5月上市。目前多個腫瘤適應症的臨床研究試驗正在同步進行中，包括軟組織肉瘤、胃癌、結直腸癌、甲狀腺髓樣癌、分化型甲狀腺癌以及食管鱗癌。考慮到安羅替尼本身毒性特點，用藥方案為12mg/天，用藥兩週，停藥一週。
除非小細胞肺癌，安羅替尼在其他適應症也取得良好臨床數據，其中在晚期腎癌與舒尼替尼頭對頭試驗中，疾病控制率和嚴重不良反應率顯著優於舒尼替尼，ORR和OS也略優於舒尼替尼。海外臨床方面，安羅替尼已獲得FDA孤兒藥資格認定。
經測算，安羅替尼非小細胞肺癌適應症對應潛在市場空間約為67億元。我們仍積極關注其他適應症的拓展情況。
多靶點抑制劑當前適應症主要是腎細胞癌、肝細胞癌、晚期胃癌、非小細胞肺癌，據此測算市場空間。
其中，肺癌適應症由於EGFR、ALK抑制劑的使用效果好，滲透率高，預計多靶點抑制劑難以佔據較大市場份額。但胃癌、肝癌、腎癌等領域，多靶點抑制劑憑藉獨特優勢，有望佔據較高市場份額。預計，多靶點抑制劑市場規模約為170億元。(中信建投：賀菊穎)獲取本文完整報告請百度搜索“樂晴智庫”。
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