老年痴呆症的真正“元凶”竟是疱疹病毒？是跨世纪的重磅发现，还是又一次的无功而返？
几日之前，从大洋彼岸的纽约传来振奋人心的消息，美国西奈山伊坎医学院研究团队在《细胞》出版社旗下神经学期刊《Neuron》上发表了一项研究，用大数据的方法向我们揭示了一个不可思议的结果——阿兹海默病或与疱疹病毒有关。
▲这篇论文一经刊出，立刻引起了广泛关注与讨论，并得到了《纽约时报》等知名媒体的报道。
名词导读：
阿兹海默病（AD），是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者，也就是我们常说的老年性痴呆。
早在100多年前，人们就已经发现了阿兹海默病的存在，但直到一个世纪以后的今天，人类尚未开发出一款有效预防或治疗这种神经退行性疾病的新药，可以说在阿兹海默病面前，我们至今一筹莫展。如果该项研究最终的得以证实，那对于阿兹海默病研究领域而言可以说是颠覆性的发现。
研究回顾：“圈外人”找到了阿兹海默病的关键？
在这项研究里，科学家们首先对944个大脑样本进行了分析，其中622个样本来自阿兹海默病患者，322个样本来自健康捐献者。他们做了两个测试，第一个是分析DNA，了解两者的遗传信息有何不同；第二个是分析RNA，了解两者的基因表达水平是否一致。这也是首次在研究中兼具如此数量与深度的大脑样本分析。
分析结果发现了一个非常有趣的现象：患者与健康人的基因表达模式有明显不同，这并不令人奇怪。但出人意料之外的是，这些改变似乎与病毒感染有关。
▲本研究的负责人Joel T. Dudley教授
本研究的负责人Joel T. Dudley教授坦言自己只是一名“玩大数据的”，并不是什么阿兹海默病的专家。他甚至开玩笑地说到：“我想要找到（治疗阿兹海默病的）新药，但我找到的只有这些愚蠢的病毒。”但就是这名“圈外人”，或许找到了阿兹海默病的关键。
发现阿兹海默病可能与病毒感染有关后，Dudley教授的团队开始寻找可能参与发病的病毒类型。在患者大脑样本中，他们发现人类疱疹病毒（HHV）6A与7水平明显上升，且与阿兹海默病的症状呈正相关。
这些病毒在大脑中做什么呢？科学家们发现，它们在脑细胞里，能影响BACE1、PSEN1、APBB2等经典的“阿兹海默病基因”的表达。也就是说，我们看到的许多症状，有可能仅仅是病毒感染带来的后果。
▲诸多“阿兹海默病基因”会被病毒所影响（图片来源：《Neuron》）
这下就给人们敲响了警钟。要知道，很少有人能逃过这一大类病毒的感染。它们会在人体内潜伏很长一段时间，并在衰弱时突然爆发。如果它意外地突破血脑屏障，就可能会带来阿兹海默病的风险。
美国国立衰老研究所的负责人Richard Hodes博士指出，这是首个用大数据和无偏见（unbiased）的方法，用有力证据表明病原体参与阿兹海默病的研究。另一些学者则说，病毒可能触发了大脑中的免疫反应，激活了这些阿兹海默病基因，导致症状。
▲病毒感染可能在阿兹海默病的发病中扮演了重要角色（图片来源：Graphic by Shireen Dooling for the Biodesign Institute at ASU）
需要注意的是，仅依靠目前的证据，我们尚无法证明病毒感染直接导致了阿兹海默病。但本项研究，以及另一篇即将在下个月出炉的论文，清楚地表明了病毒在其中的重要作用。“这些病毒可能是驱动阿兹海默病患者免疫系统的重要角色。” Dudley教授补充道。
一些分析已经让我们看到了希望。在今年4月发表的一篇论文上，来自中国台湾地区的科学家们发表了一项长期大型研究的结果——在30000多人里，感染疱疹病毒的患者，罹患老年失智症的风险是对照组的2.6倍。而在使用抗病毒药的群体中，这一风险降低了90%。
是跨世纪的重磅发现，还是又一次的无功而返？
在过去几十年中，针对阿兹海默病的主攻方向，一直都是β淀粉样蛋白，它由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用，不仅与神经元的退行性病变有关，而且可以激活一系列病理事件，包括星型胶质细胞和小胶质细胞的激活、血脑屏障的破环和微循环的变化等，一度被认为是阿兹海默病病人脑内老年斑周边神经元变性和死亡的主要原因。
之后，科学家们又将目光转向β淀粉样前体蛋白（APP），尽管阿兹海默病的研究主要集中在APP蛋白产生β淀粉样蛋白的方面，但是有研究发现，APP的细胞内部分AICD在阿兹海默病中同样有神经毒性，也能导致神经细胞死亡，在该病的发展过程中有着一定的作用。
但是，最近一系列临床试验的失利表明，β淀粉样蛋白可能压根就不是真正的病因。我们一直聚焦的致病因素，可能从根本上就是错的。
▲全球有超过4000万阿兹海默病患者，但始终未发现有效的治疗手段
如果这一研究机理最终得到证实，我们将以全新的角度去看待阿兹海默病的发病，并寻找大脑中潜在的病毒、细菌、以及寄生虫等感染。针对这些感染，我们有望带来治疗阿兹海默病的全新药物。
只是，现在下定论还为时尚早。有研究人员表示，如果病毒致病理论成立，那么β淀粉样蛋白沉淀很可能是大脑的防御机制产生，这样的确解释得通，但也可能是得了阿兹海默病的人脑更容易被病毒入侵或者更容易在病毒入侵的情况下产生蛋白沉淀。
大数据应用存在的很大一个问题就是容易只看到表面，这项研究只是找到了病毒与阿兹海默病的关联，却不能证实病毒到底是原因还是结果。换句话说，生物信息学的分析只是为实验室研究提供了思路和方向，并不能取代原本的逻辑推导。
所以，该项理论还需要进一步被证实，或者，被推翻。
▲人类对疾病的研究从未停止
也许，是我们把阿兹海默病想得过于复杂；又或者，这又是一次失败的尝试。茫茫宇宙，人类如沧海一粟，无法解释、无法解决的事情千千万万，只不过渺小如我们，仍然无惧未知、不停探索，这大概就是最伟大的存在。
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