目前，免疫治療已經成為繼手術、放療和化療之後的第四大腫瘤治療手段。近年來，腫瘤的免疫治療方心未艾，隨著我國第一個PD-1抑制劑藥物上市，腫瘤的免疫療法正受到越來越多的關注。【腫瘤資訊】特邀廣西壯族自治區人民醫院放療科陸合明教授，就免疫治療在頭頸部腫瘤中的研究進展進行回顧。
陸合明主任醫師、博士、碩士研究生導師
主任醫師，腫瘤學博士，碩士研究生導師，曾留學美國
廣西壯族自治區人民醫院腫瘤中心副主任
鼻咽癌研究所副所長
放療病區副主任（主持工作）
中國醫師協會放療分會立體定向專委會常委
中國抗癌協會腫瘤放療分會委員
中國腫瘤靶向治療技術分會廣西協作委員會常委
中南六省腦膠質瘤聯盟委員
華人腫瘤放療協作組常務委員
華人腫瘤放療協作組鼻咽癌工作委員會常委
華人腫瘤放療協作組國際交流工作委員會青年委員
華人腫瘤放療協作組放療質控工作委員會委員
廣西醫學會精準醫學分會副主任委員
廣西醫師協會腫瘤科醫師分會副主任委員
廣西醫學會腫瘤放療分會常務委員
廣西抗癌協會腫瘤放療專委員會委員
廣西醫學會放射腫瘤學分會頭頸腫瘤學組組長
頭頸部腫瘤的免疫狀態如何
陸合明教授：頭頸部腫瘤包含從顱底到鎖骨上、頸椎前區域的多種腫瘤類型，以鱗狀細胞癌為多見，常見的高危因素包括吸菸、飲酒和HPV感染。免疫調控的失常是頭頸部腫瘤發生和發展的主要因素，正常情況下，由於樹突狀細胞的活化，T細胞能夠識別自身細胞和非自身細胞，從而保證機體在抵禦微生物感染的同時，能夠保持內穩態的穩定，避免發生自身免疫性疾病。腫瘤細胞來自於宿主自身，因此，從理論上說，機體對腫瘤細胞的反應是處於免疫抑制和耐受狀態，比如，頭頸部鱗癌患者通常在外周血流中白細胞數量少，並且含有較大份額的調節性T細胞（Treg），此外，與外周血流相比，位於腫瘤內的腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）中含有更多的Treg。
由於腫瘤細胞內在的基因不穩定性特徵，可以形成“腫瘤新生抗原“，而後者能夠被T細胞識別。根據免疫監視和免疫編輯相關理論，惡性腫瘤細胞在人體內不斷地被T細胞清除，直到免疫抗拒細胞克隆的出現以及免疫反應的同時耗竭，導致臨床上可見的腫瘤進展。為了抵消針對腫瘤的免疫反應，腫瘤和宿主細胞不斷推進免疫逃逸進程，其根本目的在於避免免疫識別和關閉持續的免疫刺激。免疫抑制受體的上調以及免疫抑制和調控細胞的增長最終抵消抗腫瘤免疫反應，促進疾病進展。
陸合明教授：腫瘤免疫治療是應用免疫學原理和方法，提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性，激發和增強機體抗腫瘤免疫應答，並應用免疫細胞和效應分子輸注宿主體內，協同機體免疫系統殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。對於頭頸部腫瘤而言，關於此類腫瘤的免疫原性的臨床前研究結果都提示，採用免疫調控策略有可能克服已有的免疫失調。比較重要的環節就是免疫檢查點通路，其作用在於調控免疫反應的程度和持續時間，通過調控生理性免疫反應，防治過度的炎性反應發生，或避免自身免疫疾病的發生。免疫檢查點通路在腫瘤微環境中扮演著重要作用，同時也是腫瘤免疫逃逸的重要機制，該通路通常是由配體和相應受體（如PD-1和其配體PD-L1/PD-L2）相互作用而進行調控，在頭頸部腫瘤中，通常存在PD-1過表達，因此，利用針對PD-1/PD-L1的抑制劑就有可能逆轉腫瘤的免疫逃逸，實現抗腫瘤作用。
目前的研究主要集中於復發或轉移性頭頸部腫瘤。KEYNOTE-012是第一個證明免疫檢查點抑制劑對頭頸部鱗癌有效的臨床研究，研究對象為晚期實體瘤，包括復發/轉移的頭頸部鱗癌。在最初的60例頭頸部鱗癌中，均存在至少1%的PD-L1表達，採用pembrolizumab治療後的客觀有效率為21%，中位PFS為2個月，中位OS為3個月。在隨後的擴大樣本量研究中，133例病人入組，總有效率為18%，6個月PFS為23%，PD-L1的表達程度是最佳總反應、PFS和OS的強烈預後因素，此外，與HPV陰性患者相比，HPV陽性患者的總反應率顯著提高（32% vs. 14%）。中位OS為8個月，直逼一線順鉑、5-Fu和西妥昔單抗所獲得的10個月中位OS。正是基於KEYNOTE-012的早期結果，美國FDA在2016年加速批准了pembrolizumab作為復發/轉移性頭頸部鱗癌的治療方案。後續的KEYNOTE-040是一項針對復發/轉移性頭頸部鱗癌採用pembrolizumab對比標準治療的隨機對照III期研究，儘管相比較化療或西妥昔單抗治療來說，pembrolizumab治療的OS未能達到預定值，但降低了18%的死亡率，仍然具有較重要的臨床意義。今年的ASCO年會報道了該研究的健康相關生活質量（HRQoL）的結果，從基線到第15周，pembrolizumab組患者的總體健康狀態/生活質量穩定，但標準治療組出現惡化，其中以多西他賽治療的患者最為顯著。
Checkmate-141是一項針對鉑類為基礎化療後6個月內出現進展的複發性頭頸部鱗癌的隨機對照III期臨床研究，患者隨機接受PD-1抑制劑nivolumab（Nivo）或標準二線治療方案，與標準治療相比，Nivo顯著改善總生存（中位OS從5.1個月延長到7.5個月），1年OS率翻倍（36.0% vs. 16.6%）。不管PD-L1表達情況如何，生物標記物分析仍然顯示總生存方面的獲益，其中，PD-L1表達陽性或HPV陽性的患者獲益最多。特別值得關注的是，對這類治療抗拒的復發患者，Nivo在保存患者的生活質量方面，明顯優於標準治療，同時，使用Nivo產生3-4級嚴重副作用的比例只有13.1%，而使用化療藥物有35.1%。
對於復發/轉移性頭頸部鱗癌，總體預後仍然較差，一線西妥昔單抗加化療的中位OS顯著好於單純化療（10.1個月 vs. 7.4個月）。對鉑類耐藥的復發或轉移性頭頸部鱗癌，目前尚缺乏有效的治療，在今年的ASCO年會上，報道了一組採用CDK4/6抑制劑Palbociclib聯合西妥昔單抗治療鉑類耐藥的復發或轉移性頭頸鱗癌的研究結果，其總體有效率達到39%，其中CR率達到11%，中位OS為9.5個月，應該是迄今為止關於此類患者中位OS最長的研究結果。
陸合明教授：研究顯示，放療觸發的免疫原性細胞死亡可以形成原位的腫瘤疫苗，免疫原性細胞死亡可以通過“遠隔效應“增強抗腫瘤全身反應。在本次的ASCO年會上，來自美國MSKCC的研究人員報道了一組針對轉移性頭頸鱗癌患者採用PD-1抑制劑Nivolumab（Nivo）聯合SBRT對比單純Nivo的II期隨機對照研究。研究人員設想，與單純Nivo相比，SBRT+Nivo可以增加未照射病灶的客觀緩解率。入組的條件包括：轉移性頭頸鱗癌（包括鼻咽癌）；至少有一個病灶可以進行安全放療，同時另一個遠隔病灶根據RECIST 1.1標準可以測量。一組患者接受Nivo單藥治療，另外一組患者的治療除了Nivo外，在第1和第2劑Nivo之間加入針對一個病灶的SBRT（9Gy×3）。令人遺憾的是，在Nivo基礎上增加SBRT並未能提高客觀緩解率、疾病控制率、無進展生存率和總生存率。該研究是第一個關於轉移性病變的遠隔效應的隨機對照研究報告，儘管未能獲得預期結果，但也為進一步研究放療聯合免疫治療的遠隔效應提供了思路：無論HPV狀態如何，腫瘤的突變負荷（TMB）可以預測以Nivo為基礎的治療的反應；腫瘤細胞PD-1的表達有預測治療反應的趨勢；Treg擴增和CD8+T細胞的TIM-3上調可能是Nivo為基礎的治療出現抵抗的機制，特別是在Nivo聯合SBRT治療組。關於放療聯合免疫治療，臨床前研究與臨床研究的結果存在較大差異，探討能夠引起最佳免疫反應的放療劑量和分割方式顯得尤為重要。目前正在進行的II-III期研究包括JAVELIN 100、KEYNOTE-412、RTOG 3504、NCT02641093、NCT02777385、NCT02892201和NCT03085719。
陸合明教授：在治療開始前識別哪些患者能夠從免疫治療中獲益，可以避免非獲益患者遭受不必要的自身免疫副作用，預測療效的生物標記物例如PD-L1已經有較多研究，但結果不一，可能與免疫組化檢測的標準和cut-off值不一致有關，也與不同的實驗室採用的檢查方法不一致有關，例如，一些單位同時檢測腫瘤細胞和瘤周組織的PD-L1濃度，而另一些單位只對腫瘤細胞的PD-L1進行評估。潛在的標記物不僅包括分子和循環生物學標記物，還應該包括患者的臨床特徵。其次，傳統的評估細胞毒化療療效的RECIST標準對免疫治療可能並不適合，特別需要注意“燃瘤反應“（Tumor flare response），患者出現影像學的腫瘤直徑增大，可能是由於腫瘤的淋巴細胞浸潤所致，也可能是免疫細胞活化延遲期間腫瘤增長所致。有報道在頭頸部鱗癌採用抗PD-1/PD-L1治療時，有29%的患者出現病變”超速進展“，這種現象與患者的年齡大和總生存期短相關。最後，我們需要更多的研究、更長的觀察期來證實免疫治療在頭頸部腫瘤中的獲益，特別是針對初治的頭頸部腫瘤患者。
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