電影《我不是藥神》火了，讓大家知道了一個抗癌神藥格列衛。格列衛可以治療白血病，但高昂的價格令人心驚膽寒。電影引發了全社會前所未有的關注。
事實上在抗擊白血病的歷史上，有一個藥物比格列衛要偉大，那就是“長春新鹼”（Vincristine）。通常情況下，病人首先會靜脈注射長春新鹼來化療，若是恢復效果不錯，醫生才會建議吃靶向藥物格列衛。所以說，格列衛有點像一個追加口服藥物，而更為重要的藥物——長春新鹼由於價格相對便宜，被大家忽視了。從醫學重要性或科普認知的角度看，有必要介紹給大家認識一下長春新鹼這個神藥。
長春新鹼是從長春花中提取的一個生物鹼，它的發現可謂是個偶然事件。長春花原產自馬達加斯加，是夾竹桃科的一種小花，具有白色和粉紅色兩種。1750年左右，著名的植物學家林奈發現並命名了長春花，由於花色好看且四季長開，被園藝師引入到世界各地，並發展出各種各樣的草藥文化。在英國、印度、中國、墨西哥等地民間均有利用長春花的傳統知識，用來治療糖尿病、痢疾和其它病。
長春花和長春新鹼化學結構
長春花雖然有毒，但對於身患絕症的病人來說，小劑量服用一般也沒啥事。特別在胰島素未發明之前，很多糖尿病患者幾乎無藥可治，死馬當活馬醫。很多民間都流行把長春花和葉用來泡茶喝，在全世界都有這樣的文化。
加拿大醫生羅伯特（Robert Noble）就是一位研究糖尿病的醫學家。他哥哥Clark Noble（對發現胰島素做出了巨大貢獻）聽說“牙買加人把長春花當茶喝來治療糖尿病”，便把這個消息告訴了羅伯特，還給他寄了些樣品。和大多數藥物學家一樣，羅伯特也是從民間醫學那裡獲取消息，然後通過科學方法去證實，然後分離出來有效的化合物，開發新藥。
通過給小白鼠和兔子血液中注射長春花提取液，他們發現長春花其實並不能降低血糖濃度。換言之，長春花根本對糖尿病沒有治療效果。然而神奇的事發生了。細心的實驗師發現，注射滅菌的長春花提取液會導致小白鼠肝臟和腎臟膿腫。既然沒有細菌感染，那麼小白鼠怎麼會膿腫呢？進一步的研究發現，原來長春花提取液破壞了小白鼠的免疫系統，進一步的研究發現，長春花提取液直接破壞了脊髓造血細胞，所以導致血液中負責免疫的能力降低了。
“長春花中的成分能夠殺死白細胞”。敏銳的羅伯特很快意識到了這個重要的發現。長春花提取液雖然不能治療糖尿病，但很可能對白血病有治療效果。現在我們知道，白血病就是由於特殊的原因癌變，骨髓異常，造成不正常的白血球大量繁殖。
Robert Noble （右）and Charles Beer（左）.
敏銳的羅伯特認識到長春花對白血病具有潛在的療效之後，邀請了另外一位化學家Charles Beer加入了進來，著手將長春花中的特殊成分分離出來。1958年他們最終得到了一個有活性的生物鹼，將其命名為Vinblastine（長春花鹼）。與Robert和Beer同時在研究長春花的還有美國著名的醫藥公司Eli Lilly，後來兩個團隊合作研發，成功推出了我們現在熟知的抗癌神藥——長春新鹼（Vincristine）。長春新鹼抗癌效果比長春花鹼更好，現在是治療白血病的首選化療藥物，特別對急性淋巴性白血病、霍奇金氏淋巴瘤等癌症有很好的效果。
長春新鹼的作用機理是，它可以附著在微管之上，抑制有絲分裂過程。很多癌症就是因為細胞分裂失控，高速繁殖，因此長春新鹼被廣泛用於化學療法之中，治療癌症。長春新鹼的副作用相當大，最明顯的就是掉頭髮、便秘和步行障礙以及頭痛等等。不過為了多活幾年，這些副作用都不算什麼了。我的父親就是白血病患者，因此我對這種“普通”的小花特別有感情，父親多次注射長春新鹼，這個神藥的幫助下多活了兩年。白血病患者由於白細胞升高之後，會惡意攻擊正常組織，因此會全身疼痛如螞蟻啃噬一般，特別是關節處特別明顯。我的父親在最後彌留之際，吃止痛藥嗎啡已經不太管用，為了能順利回大理老家，就打了一點點長春新鹼，方止住疼痛，最後體面地在家裡去世了。
因此，寫這篇文章我有一種強大的動力、爆發式的情感和難以抑制的責任感。雖然長春花現在已經是到處都能看到的一種普通植物了，但大家未必知道長春新鹼，未必瞭解非洲這種獨特的植物的卓越貢獻。長春花，是老天賜給我們的自然精靈，是它開出世間最美的花朵。
長春花鹼和長春新鹼的生物合成過程（via science）
長春花鹼一經發現，便很快投入市場，成為炙手可熱的明星抗癌藥物。然而，長春花植株中的長春新鹼含量極低，差不多500公斤幹葉子才能提取1克長春花鹼。在研發早期，長春新鹼的價格同樣高得驚人，每公斤價值數百萬美元。
為了能夠更加快速高效地獲取抗癌藥物，科學家一直以來都在做努力。首先是能否通過模擬生物合成，批量生產？這一直以來都是一個巨大的難題，科學家們60多年來一直都在探索研究。2016年，日本一個研究團隊解析了長春鹼在葉片中的合成、運輸和調控（PNAS 2016），過程非常之複雜。最近Science又發了一篇文章，說找到了控制長春花鹼合成的兩個關鍵酶和功能基因，對自然界的這個抗癌神藥又有了進一步的理解。
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