對於激素受體陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的晚期乳腺癌患者來講，氟維司群是一線內分泌治療藥物。而CDK4/6抑制劑是與內分泌治療聯合應用的新型靶向治療藥物，既往研究已經證實其與內分泌治療的療效與安全性。2018年6月召開的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會當中，公佈了多項氟維司群內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑的研究，為更多的臨床實踐問題提供了答案。現邀請
天津市腫瘤醫院張瑾教授與山東省腫瘤醫院王永勝教授分別介紹該領域的重磅研究，並邀請復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授對研究加以深入點評，以期為晚期乳腺癌患者的臨床實踐帶來新方向。MONALEESA-3研究：
本次ASCO 年會公佈的MONALEESA-3 研究納入726 例激素受體陽性、HER2陰性的晚期乳腺癌患者，按2︰1 比例隨機分配至治療組（ribociclib 600 mg/天，治療3週休1周聯合氟維司群500 mg）或對照組（氟維司群500 mg）。主要研究終點為研究者評估的無進展生存期（PFS），次要研究終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、臨床獲益率（CBR）及安全性等。
結果顯示，中位隨訪20.4 個月，與對照組相比，治療組患者的中位PFS 顯著延長[圖1，20.5個月對12.8個月，風險比（HR） =0.593， P=0.00000041]。即氟維司群聯合ribociclib 可降低41%的疾病進展風險。對於治療線數進行亞組分析顯示（圖2~3），未經治療患者一線接受氟維司群聯合ribociclib，中位PFS得到顯著提高[分別為未達到（NR）和18.3個月，HR=0.577]，同樣在二線以上患者中氟維司群聯合ribociclib 也能夠帶來PFS獲益（14.6個月對9.1個月，HR=0.565）。
在所有患者中，聯合ribociclib 顯著提高ORR（32.4% 對21.5% ，P=0.000912）和CBR（70.2%對62.8%，P=0.020）；而在具有臨床可測量病灶的患者中，聯合ribociclib同樣顯著提高ORR（41%對29% ，P=0.003）和CBR（69%對60%，P=0.015)。OS數據仍需進一步隨訪予以明確。
中性粒細胞減少是最常見的血液系統不良事件（AE，69.6%對2.1%）。非血液系統AE主要包括噁心與疲勞。兩組因AE減量或中斷治療的發生率分別為33.1%/68.5% 對3.3%/18.7%。
研究證實氟維司群聯合ribociclib 顯著延長患者PFS，安全性可控並且未發生新的AE。為絕經後激素受體陽性患者、HER2陰性晚期乳腺癌患者提供了新的治療選擇。
MONARCH-2研究：
氟維司群+ abemaciclib方案獲益明確
Abemaciclib是一種選擇性CDK4/6 抑制劑，MONARCH系列臨床試驗證實abemaciclib無論單獨使用還是聯合內分泌治療，在激素受體陽性、HER2陰性及既往接受過內分泌治療的晚期乳腺癌中均是有效的，目前已經獲批用於治療激素受體陽性、HER2陰性的晚期乳腺癌患者。
MONARCH-2研究是針對內分泌治療進展後激素受體陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的一項Ⅲ期、雙盲、隨機對照研究，共納入669例患者，其中絕經前或圍絕經期[接受促性腺激素釋放激素（GnRH）抑制劑治療]114例；絕經後激素受體陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者555例，隨機2︰1 分配至接受氟維司群（500 mg）聯合abemaciclib（150 mg，每日兩次）或氟維司群（500 mg）聯合安慰劑。主要研究終點為PFS，次要研究終點包括ORR、CBR、疾病控制率（DCR）、持續緩解時間、安全性和耐受性。
結果顯示，與內分泌治療相比，氟維司群聯合abemaciclib可以顯著延長PFS（16.4個月對9.3個月，HR=0.553，P＜0.0000001）、提高ORR（48.1%對21.3%；P＜0.001)。本次ASCO 公佈了未絕經及圍絕經期患者亞組的結果，為絕經前患者應用氟維司群聯合CDK4/6抑制劑提供了醫學證據。在114例未絕經及圍絕經期乳腺癌患者（均接受GnRH-a治療）中，治療組中位PFS尚未達到，安慰劑組中位PFS為10.5 個月（圖4，HR=0.446，P=0.002）。同時，觀察到治療組ORR達60.8%，而安慰劑組為28.6%。
腹瀉、中性粒細胞減少以及白細胞減少為最常見AE，在治療組和安慰劑組的發生率分別為87.3% 對23.8%、59.2%對7.1%以及43.7%對4.8%。
高度點評：
晚期乳腺癌內分泌+時代來臨，優化聯合治療再思考
隨著氟維司群應用於晚期乳腺癌一線治療，開啟了乳腺癌內分泌治療新時代，對於如何進一步提高患者生存、優化治療策略一直是臨床學者關注的話題。自CDK4/6抑制劑面世以來，這類藥物與氟維司群等內分泌聯合治療為晚期乳腺癌帶來了新的方向，相關臨床研究不斷得以展開。其中需要不斷探索聯合治療優勢人群、優化氟維司群等內分泌治療與CDK4/6抑制劑的聯合方案。既往公佈的MONALEESA-2研究和MONALEESA-7研究已經證實，對於既往內分泌治療失敗的激素受體陽性晚期乳腺癌患者療效明確。本次ASCO公佈的MONALEESA-3研究首次證實了氟維司群聯合CDK4/6抑制劑於新發晚期乳腺癌和新輔助/輔助內分泌治療12個月以上覆發的乳腺癌患者中的療效及安全性，證實氟維司群聯合ribociclib能夠顯著延長PFS且療效獲益同見於各個亞組，同時聯合治療的安全性可控。奠定了氟維司群聯合CDK4/6抑制劑在晚期乳腺癌治療中的地位，為絕經後激素受體陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者提供了新的治療選擇。
總的來講，氟維司群當前已被證實是治療晚期乳腺癌最有效的內分泌單藥。而隨著CDK4/6抑制劑藥物的研發與臨床研究的開展，這類藥物用於氟維司群聯合治療將進一步提高內分泌治療的療效，同時也一定程度地證實氟維司群或許是與CDK4/6抑制劑聯合的最佳一線內分泌治療方案。期待後續開展更多臨床研究，對以上研究給予驗證，併為今後臨床實踐中使用氟維司群聯合CDK4/6抑制劑提供更多的經驗與證據，進一步為延長晚期乳腺癌患者生存貢獻力量！
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