肺科麻醉文獻精讀

一、區域阻滯麻醉技術在胸外科ERAS中的作用

摘要：

與其他外科領域一樣，加速康復外科（ERAS）是心胸外科手術中一個新興的概念，但目前仍缺乏有效的方案來減少患者的手術負擔，縮短術後恢復時間，減少慢性疼痛發展的可能性。應用區域阻滯麻醉（LA）技術，如胸段硬膜外鎮痛（TEA）和椎旁阻滯（PVB），是麻醉輔助手段中的關鍵組成部分，儘管比較這些技術的數據極少。本綜述旨在通過文獻資料並綜合臨床實踐的各個方面來評估LA技術在胸外科ERAS理念中的作用。我們討論了隨著視頻胸腔鏡手術(VATS)在胸科手術中的應用越來越多，ERAS是如何對其適應和發展的。本文還探討了術後多模式鎮痛及減少阿片類藥物使用的優點，以最大限度地減少炎症反應，促進功能恢復。在適當管理和充分發揮ERAS協議中LA技術的潛力時，有可能加速康復。

背景:

2001年Wilmore和Kehlet提出了加速康復外科（ERAS）的概念，最初是為了促進結直腸手術患者的術後恢復。 患者的醫療保健服務應在術前幾個月進行優化，並在術後早期動員，以便患者恢復正常活動，相比於傳統手術方案，患者可以更安全地出院，並且不增加併發症的發生率。它依賴於邊際增益的概念，即ERAS協議中的每個單獨要素可能只有很小的作用，然而它們一起協同地改進結果。

在英國，由於沒有收集數據，所有胸科手術的絕對發生率難以量化。 然而，英國和愛爾蘭心胸外科協會（SCTS）提供的數據顯示，每年進行的肺癌切除例數表明，2014-2015年期間（最近一年的數據）在英國的36個胸科單位進行了7228例肺癌切除術。這些病例中大約40％是通過視頻輔助胸腔鏡手術（VATS）進行的，較前一年的30％有所增加。肺癌切除術是胸外科手術的主要適應症，目前英國肺癌的發生率正在上升。

ERAS理念在胸外科手術的應用並不是一個新概念，儘管幾乎沒有公開的數據和證據去證明。2016年Fiore等人發表的系統綜述明確了六項研究，其中只有一項是隨機試驗。這些研究並不一致，包括哪些內容被納入ERAS協議，表明胸外科各單位缺乏同質性，這至少在一定程度上可歸因於該領域缺乏既定指南。此外，由於ERAS是在VATS成為胸外科手術的支柱之前或其發展期間開始應用的，因此缺乏調查使用VATS的數據。這一點很重要，因為微創手術一直被認為是ERAS協議的組成部分，其益處在其他專業中已得到廣泛證明。

胸外科ERAS涉及多個組成部分和多學科方法，包括術前評估，麻醉技術（包括區域麻醉技術作為輔助手段），手術技術（重點是微創技術的應用，如VATS）和術後護理，重點是早期運動、術後疼痛處理、術後噁心嘔吐預防、早日恢復飲食和儘早恢復日常工作。

區域阻滯麻醉（LA）技術單獨與全身性阿片類藥物相比，可以在急性術後疼痛的處理方面帶來顯著益處，並且認為術後急性疼痛的處理對預防慢性疼痛具有重要意義。雖然單一鎮痛技術作為多模式鎮痛的一部分，其效果很難證明，但有證據表明，區域技術與單獨使用全身性阿片類藥物相比降低發病率。它們還顯著減少阿片類藥物的使用，有助於減少其相關的副作用並促進ERAS。

案例示範：

以下案例代表我們機構甚至其他地方的典型情況。這些案例反映了不同階段的患者圍手術期治療路徑，突出了現代胸外科和麻醉科的多學科性質。

（I）62歲男性患者行開胸肺上葉切除術一例。他的術前用藥包括加巴噴丁和替馬西泮，至手術室給予地塞米松靜脈注射。術前由麻醉醫生進行胸部高位硬膜外麻醉。手術成功並且沒有併發症，患者在PACU短暫停留後送往高依賴病房（HDU）。術後鎮痛是包含左旋布比卡因和芬太尼的病人自控硬膜外鎮痛泵（PCEA）可用至術後約16小時，隨後鎮痛方式轉換為僅由左旋布比卡因組成的“普通”袋。除此之外，該患者常規使用撲熱息痛和幾種“按需”藥物，包括雙氯芬酸和羥考酮緩釋片。術後第一天（POD1）患者疼痛控制良好，從HDU轉移至普通病房。除了硬膜外鎮痛外，無其他任何止痛藥的使用。該患者在物理治療師的指導下開始早期活動，並在術後數小時恢復飲食。術後第三天（POD3）取出硬膜外置管導管，並在短期內開始應用曲馬多控制疼痛，手術6天后該患者出院。

（II）71歲的男性患者行VATS肺葉切除術一例。該手術難度較大，因此決定將VATS手術轉換為開胸手術。接下來的手術沒有進一步的併發症，在關胸前由外科醫生直視下行椎旁阻滯（PVBs）並放置兩個導管。在手術結束時將左旋布比卡因推注至兩側椎旁導管中，並將患者轉移到HDU，開始左旋布比卡因輸注以維持椎旁阻滯。除此之外，該患者常規使用撲熱息痛和幾種“按需”藥物，包括雙氯芬酸和羥考酮緩釋片。術後第一天患者出HDU，但仍存在持續的疼痛。予10毫克的羥考酮緩釋片維持整夜，並且在第二天行急性疼痛服務（APS）審查，給予20毫升的LA補充。此後疼痛得到了顯著控制，並與物理治療師進行早期接觸，這在APS評估之前無法進行。繼續由APS進行審查，但不需要進一步的羥考酮或LA補充，並在術後第三天移除椎旁導管。患者在短期內使用雙氫可待因進行疼痛控制，並在手術7天后出院。

如何使用LA技術以及文獻對其療效有何評價？

LA是胸外科手術麻醉中的常見技術，92％的胸心外科麻醉醫生會使用TEA或PVB作為麻醉輔助手段。小部分麻醉醫生會應用肋間神經阻滯、鞘內注射阿片類藥物、其他區域阻滯技術，或者在實際工作中並不常規使用LA技術。通常在全身麻醉誘導之前行胸部硬膜外導管的置入，以便麻醉醫生在術前確保硬膜外麻醉起作用。硬膜外通常選取T3 / 4或T4-5的水平，可實現從T1/ 2到T10皮區的阻滯，採用旁正中入路或逐層浸潤的方式。

術中和術後即刻最常用的硬膜外用藥由長效LA（例如左旋布比卡因或羅哌卡因）和親脂性阿片類藥物（例如芬太尼）的組成，其大部分擴散到體循環中併發揮作用。在恢復期，這通常換成僅包含LA溶液的“普通”袋，作為手術後疼痛管理的一部分。

硬膜外麻醉胸外科患者常用的控制疼痛方式，但並非沒有風險，包括硬膜外血腫，硬膜外膿腫和腦膜炎的可能性。但這些併發症的真實發生率是很難評估的，一項由Christie和McCabe進行的6年期大型單中心研究中，他們記錄了8100例圍手術期硬膜外麻醉的12種主要併發症（包括行硬膜外麻醉各種手術，並不僅僅是胸腔硬膜外麻醉），發現併發症發生率為1/675。最近一項關於心臟手術中胸腔硬膜外麻醉的meta分析呈現出更低的併發症發生率，計算硬膜外血腫的風險為1/3552。

PVB是將LA注入椎旁間隙，這是脊髓神經行經的硬膜外腔外側的潛在空間，LA的浸潤可阻滯該側的神經。通常將兩個（或更多）椎旁導管插入一對椎間隙，以確保單側阻滯幾個皮區。有多種方法來實現PVB，如通過阻力失去技術、胸腔鏡引導下、超聲引導下或開胸手術直視下進行經皮穿刺。通常將椎旁導管置入椎旁間隙並將LA注入該空間以維持阻滯，並且輸入LA補充藥物促進術後疼痛的控制。

近年來，胸部手術中PVB的使用有所增加，最近的研究表明，與TEA（長期以來被認為是金標準）相比，PVB具有相似的鎮痛功效，但副作用小，血流動力學不穩定率較低，並能夠增加肺功能的保護。但是，PVB並非不存在問題。近年來，隨著PVB導管由外科醫生直視下置入的出現，而非由麻醉醫生經皮置入， PVBs導管置入失敗的可能性雖已減少，但仍存在。LA溶液可能保持在局部，蔓延至同側椎間隙上方和下方，橫向擴散進入肋間隙，或者向內擴散進入硬膜外腔，這意味著在發揮胸腔硬膜外麻醉的同時也伴隨副作用的發生，包括交感神經阻滯。然而，由於難以定義和測量其療效，往往隨作者的不同以及插入技術的差異而不同，因此難以收集整理PVB失敗率的數據。

最近的來自Cochrane的一項系統回顧調查了TEA或PVB在開胸手術中的使用情況，並得出結論認為，TEA或PVB在控制術後疼痛方面同樣有效，在30天死亡率、主要併發症或住院時間方面沒有差別。對於VATS病例，沒有研究顯示使用PVB或TEA有顯著差異，但對於同時開胸和VATS病例，最近的文獻結論傾向於使用PVB而非TEA。Cochrane的系統回顧和PROSPECT組調查了各種區域麻醉技術在開胸手術中的應用，儘管他們指出目前的證據質量不高，但得出的結論是PVB與TEA一樣有效，但PVB的低血壓和其他輕微併發症的發生率較低。

VATS患者只需要PVB？

胸腔鏡手術是一種新興的胸外科手術技術，特別是在腫瘤切除手術中。與開胸手術相比，胸腔鏡手術的優點是能夠減少術後疼痛和慢性神經病理性疼痛的發生。儘管TEA和PVB都被認為是開胸手術中輔助鎮痛的“金標準”，但在VATS手術中哪種鎮痛方法效果更好還沒有定論。相比於肋間神經阻滯和胸腔內灌注等其他鎮痛技術，麻醉醫生更常使用TEA和PVB這兩種輔助鎮痛技術。在VATS手術中關於局部麻醉技術選擇的數據非常有限。VATS通常被認為是低風險的微創手術，住院時間短，因此與開胸手術相比，研究的相對較少，然而研究發現VATS術後疼痛顯著並有可能發展為慢性疼痛。

研究發現在VATS手術結束時多水平單次注射PVB能有效減輕疼痛，但僅在手術結束後的前6個小時有效，表明單次注射PVB可能鎮痛效果不充分，其他證據表明通過導管進行持續PVB是VATS手術所必需的。已經證明與單獨阿片類藥物術後自控鎮痛（PCA）、胸腔內局部浸潤聯合阿片類藥物PCA相比，使用PVB能夠為VATS提供更好的鎮痛作用，並且Fibla和他的同事的一項研究調查了VATS術後使用PVB和非甾體抗炎藥的效果發現：與單獨使用NSAIDs相比，使用PVB後疼痛評分更低，並且沒有任何明顯的副作用。

也有研究發現使用TEA作為VATS患者輔助鎮痛方式能夠顯著降低疼痛評分，儘管硬膜外輸注親脂性阿片類藥物會產生阿片類藥物的副作用，如噁心和嘔吐（N+V）、瘙癢和眩暈。因此，作者建議是在POD2時停止TEA並逐步減少口服止痛藥。

我們是否採用多模式鎮痛？

術後鎮痛是ERAS中的一個主要內容，並且這種疼痛的處理通常是通過多種方式來實現的，將系統性鎮痛與LA技術結合，從而達到平衡的治療方案，同時將副作用降到最低 ，其概念是多種鎮痛藥在急性疼痛的治療中起協同作用。長期以來系統性阿片類藥物一直是術後鎮痛的主要手段，儘管其副作用眾所周知，如噁心嘔吐，尿瀦留，幻覺，便秘和呼吸抑制等，所有這些都有悖於快速康復的原則。

最近有人提出，阿片類藥物耐受和誘導的痛覺過敏（OIH）比以前認為的更為頻繁，並且可以在圍手術期通過使用高劑量阿片類藥物誘發，導致術後疼痛感增強。瑞芬太尼是一種短效高效阿片類鎮痛藥，作為麻醉輔助藥物持續泵注是一個重要的因素，因為在術中使用高劑量時，甚至在短期輸注時也出現耐受性和OIH。LA附加技術的應用在胸部麻醉領域已得到很好的確立，它們減少了阿片類藥物的需求，鈍化了對手術的應激反應，並且使用LA可防止術後急性期的疼痛性輸入，這被認為可防止中樞致敏，被認為會導致慢性疼痛的發生率下降。 在術後即刻使用TEA和PVB已經在前面描述過了，但在目前的文獻中沒有很好地研究過使用LA推注（補充）。

常規使用LA附加技術來控制術後疼痛作為減少阿片類藥物技術有可能促進胸部手術後的恢復。目前在當地實踐中，使用LA附加技術通常不被用作一線止痛藥，首選使用阿片類藥物，然後在患者繼續出現疼痛後使用LA。 這有多種可能的原因。

健康從業人員需要額外的培訓來管理LA附加技術，他們並不總是可用的，由於便利性和時間限制，通常護理團隊會在比較耗時的LA附加技術中規定口服止痛藥。

LA附加技術可以為術後疼痛的處理提供一種快速，安全的替代阿片類藥物的方案，而患者仍然可以使用原位椎旁或硬膜外導管。對於硬膜外麻醉，通過患者的需求手動操作進行患者自控鎮痛的概念已經很完善。另一方面，對PVB的類似方法尚未出現，很可能是因為每次需附加的LA數量相對較高。阿片類藥物的常見副作用有可能阻止患者參與快速康復方案中，可能會延長他們在醫院的住院時間，並且應儘量減少使用阿片類藥物的替代方案。常用的其他系統性鎮痛藥包括NSAIDs，它被認為具有阿片類藥物的保留特性並對手術的炎症反應進行調節，儘管在腎功能不全和/或胃腸道出血史的患者中應慎重使用，而對乙酰氨基酚常常在術前常規給予靜脈輸液，這證明持續的低水平鎮痛被證明可減少胸部患者的阿片類藥物消耗。

氯胺酮在圍手術期的使用有所增加，因為它可以防止中樞對疼痛的敏感，並被認為可以克服輸注瑞芬太尼後的痛覺過敏。系統評價表明，在胸部手術中，它具有顯著的減少阿片類藥物特性，改善肺功能，提高患者滿意度，並減少噁心和嘔吐的發生率。

患者對圍手術期護理、急性疼痛和發生慢性疼痛的認識：

評價患者滿意度的傳統方式是聚焦在疼痛評分、噁心和嘔吐等方面，這些都在文獻中得到很好地確認，並且通常是術後僅有的測量指標。雖然在研究患者滿意度的方面有所增加，但著眼於患者恢復正常生活的速度、無殘疾生存率和總體恢復質量的工作是罕見的並且不常做，因為這些研究需要更長的隨訪時間，並且患者常常處於失訪狀態。

有證據表明，使用更徹底的研究患者預後的方法，如使用患者報告的預後測量( patient-reported outcome measures, PROMs) 和患者報告的體驗測量( patient-reported experience measures, PREMs)，這些措施分別著眼於一項干預如何改變患者對他們的健康狀況的看法和患者對他們接受的醫療保健的認識。兩項量表一起使用，可以讓患者瞭解他們的護理。此外，已經表明患者體驗與其健康預後之間存在關聯。

患者滿意度的一個重要因素是術前對疼痛和其他術後併發症的認識，常常認為對術後疼痛的不準確認識是發生慢性疼痛的一個危險因素。發生慢性疼痛是胸部手術後的一個主要考慮因素，據認為開胸術後慢性疼痛的發生率高達50-60％ ，這一數值在患者考慮手術時往往考慮不到。

在一般外科手術人群中發生急性術後疼痛的危險因素包括女性、年輕患者、有焦慮和/或抑鬱史的患者、不瞭解術後疼痛處理策略的患者。儘管這些風險尚未在胸外科手術患者中得到證實，事實上在這一隊列研究中並沒有任何有關風險因素的數據。

點評：

對於胸外科ERAS的核心原則至關重要的是圍術期疼痛的管理，儘管有證據表明術後疼痛仍未得到充分的治療，並且治療所述疼痛的指南尚不清楚、範圍廣泛且難以應用於每天的實踐，同時臨床醫生在實踐中存在很大差異。在開胸手術和VATS手術中，LA技術在胸腔麻醉中的應用已得到充分證實，儘管沒有有力的證據證明能超越理想的技術，但可以說TEA和PVB都是“金標準”技術，而PVB副作用和併發症較少。它們可以在術後期間提供優異的鎮痛效果，對於ERAS的概念至關重要，它們能夠為患者提供鎮痛以儘早動員患者、減少阿片類藥物的使用。

很有可能的是，使用LA特別是PVB在胸科患者的圍手術期護理中仍未發揮充分作用，努力使其更有效，這是受歡迎的。這種優化還將有助於減少阿片類藥物的使用量並有助於促進ERAS。多學科護理團隊有責任消除系統性障礙以改善實踐，並對胸科手術開展有效的ERAS計劃。

ERAS是近十年來逐漸興起的新理念，即在圍術期採用一系列的基於循證醫學的優化處理措施，以減輕患者心理和生理的創傷應激反應，從而減少併發症，縮短住院時間，降低再入院風險及死亡風險，同時降低醫療費用。目前，ERAS理念已逐步廣泛應用於各個領域，亦取得了良好效果。本文主要介紹ERAS理念在胸外科手術的應用現狀，提出目前胸外科ERAS理念的實施尚缺乏充足有效的數據及標準的操作規範，還需更多的臨床大數據加以證實和規範。同時，本文還著重分析了ERAS重要核心環節—圍術期鎮痛方式的現狀，指出圍術期使用局部麻醉方式（LA）能夠實現多模式鎮痛，從而有效鎮痛，減少阿片類藥物的使用，減輕副作用。並通過文獻及實際案例詳細比較TEA及PVB的治療效果，為胸科手術麻醉及鎮痛方式的選擇提供一定的參考價值，但目前可用數據較少，LA方法的選擇還需更多樣本進一步驗證。此外，值得一提的是，LA鎮痛也不僅僅侷限於TEA和PVB這一類“金標準”鎮痛手段，已有研究指出經超聲前鋸肌阻滯、豎脊肌平面阻滯等新興神經阻滯方法也有很好的鎮痛效果，胸科手術多模式鎮痛方式還需更多的研究數據及臨床實踐加以驗證和拓展，從而促進胸外科有效快速康復。

原始文獻：

Crumley S, Schraag S.The roleof local anaesthetic techniques in ERAS protocols for thoracic surgery.J ThoracDis. 2018 Mar;10(3):1998-2004.

doi: 10.21037/jtd.2018.02.48. Review.

（吳靈敏 譯 張卿卿 呂欣 校）

二、BMI與困難插管之間的關係：一個單中心回顧性分析

世界衛生組織將肥胖定義為體重指數（BMI）超過30 kg/m

背景：

肥胖與多種併發症有關，如代謝綜合徵、高血壓、糖尿病，以及可能導致胃食管反流和阻塞性睡眠呼吸暫停的解剖學改變，每一種都會增加圍手術期發病率和死亡率。肥胖作為困難插管的危險因素的作用仍然存在爭議。我們主要評估了體重指數(BMI)和困難氣管插管之間的關係。

方法：

單中心回顧性分析：

我們分析了2011至2015年間Cleveland診所67000多例需要氣管插管的擇期非心臟手術患者的電子病歷記錄。數據來源於Cleveland診所圍手術期健康記錄系統、電子登記系統，其中包括包含患者人口和基線特徵的數據、術前氣道評估(包括預期難度和由主治醫師判斷的嚴重氣道異常)、意外氣道困難和插管次數。採用多變量Logistic迴歸分析，對預先指定的插管者進行多變量Logistic迴歸調整，評估BMI與困難插管的關係(定義為一次以上的插管嘗試)。

納入標準：需要氣管插管的擇期非心臟手術患者。

排除標準：患者沒有氣管插管設備數據；接受纖支鏡插管；常規插管和可視喉鏡插管均使用；常規插管和可視喉鏡插管均未用；無插管嘗試或其數據不完整；BMI數據丟失或無效；行心臟手術等。

每個患者只考慮首次插管。

主要指標：BMI和困難插管之間的關係，困難插管定義為需要一次以上的插管嘗試。

為了評估BMI與困難插管概率之間的關係是否呈線性關係，我們在此次納入患者BMI的範圍內繪製了困難插管的估計概率，使用了單變量Logistic迴歸模型分析。BMI＞30kg/m²是世界衛生組織的肥胖閾值，我們分別建立了體重指數(BMI)＜和＞30 kg/m²的多變量Logistic迴歸模型。每個模型針對以下預先設定的潛在混雜變量進行了調整：年齡、性別、ASA分級、Mallampati評分、顯著氣道異常、頸短、張口度低、甲頦距離短、鬍鬚、類風溼性關節炎、糖尿病、頸椎手術、手術類型和手術年份。

其次，我們用同樣的方法對有和無明顯氣道異常(是和否)的常規喉鏡和可視喉鏡插管進行初步分析，分別評估BMI與困難插管之間的關係。

敏感性分析，我們使用多變量Logistic迴歸模型評估BMI＞30kg/m²與困難插管的關係，該模型調整了與第一次分析相同的潛在混雜因素。

差異顯著性標準：兩個初步分析：P＜0.025；八項二次分析：P＜0.006。

結果：

1、患者一般資料：

2011年1月至2015年9月期間，在Cleveland診所有67702名符合條件的成年患者行擇期非心臟手術並進行全身麻醉或複合麻醉和氣管插管(Fig.1)。其中女性佔56%，平均年齡為56(16)歲。中位BMI為28kg/m²。人口統計和圍手術期特徵摘要見表1。

（Fig.1）

2、患者插管情況：

(1) 在67702例患者中，有61010例(90%)使用常規(直接)喉鏡插管，6692例(10%)使用可視喉鏡插管。

(2) 在67702例患者中，6055例(9%)患者出現困難插管，其中常規喉鏡插管的氣管4420例(73%)，可視喉鏡插管的氣管1635例(27%)。

(3) 24%使用可視喉鏡插管(即6692人中的1635人)和7.2%使用直接喉鏡插管的患者(即61010人中的4420人)存在插管困難。

(4) 在67702例患者中，40183例患者BMI＜30kg/m²，27519例BMI≥30 kg/m²。

3、初步分析與二次分析結果：

（1）BMI＜30 kg/m²時，困難插管發生率隨BMI增加而增加(P＜0.001)，（OR=1.03,97.5%CI:1.02,104）；BMI≥30 kg/m²患者困難插管發生率高於BMI＜30 kg/m²患者；BMI≥30 kg/m²時，困難插管發生率不隨BMI增加而增加（P=0.08，Fig.2），（OR=1.00,97.5%CI:0.99,1.00）。

（2）BMI＜30 kg/m²患者，無明顯氣道異常，常規喉鏡下氣管插管，困難插管幾率隨BMI增加而增加（OR=1.03; 99.4% CI: 1.01, 1.04，P＜0.001）；

（3）BMI＜30 kg/m²患者，顯著氣道異常，常規或可視喉鏡插管，困難插管與BMI之間無顯著關聯。

（4）各個BMI≥30 kg/m²的亞分組中，BMI與困難插管之間無顯著相關性(表2)。

4

在特設後敏感性分析中，我們發現BMI＞30 kg/m²與困難插管顯著相關，(OR=1.10,95%CI：1.05，1.17),P=0.002。

結論：

在較小範圍內，困難插管幾率的增加與BMI增加有關。BMI較高時，BMI與困難插管幾率仍有相關性，但當BMI進一步增加時，幾率並未增加。因此，肥胖患者較瘦患者更難插管，但病態肥胖患者困難插管的幾率並不比輕度肥胖患者高。

點評：

一般的，BMI超過25kg/m²定義為超重，而體重指數≥30kg/m²定義為肥胖。在該研究中，超重患者困難插管的風險呈線性增加，而肥胖患者的風險無明顯變化。肥胖患者使用可視喉鏡插管，可以儘量減少插管嘗試，並可能降低肥胖患者插管困難的風險。該大型回顧性隊列研究中納入67702名患者，其中9%的患者需要一次以上的插管嘗試，這比以前報告的5.2-5.8%要多。如果氣道管理都由更有經驗的麻醉醫生執行，那麼首次插管的成功率會更高。成功的氣道管理在很大程度上取決於個人技能和經驗。肥胖會降低插管期間的功能殘餘容量，可能會導致插管時血氧飽合度下降。然而，該項項研究只關注BMI與插管嘗試之間的關係。在臨床上，相比於插管困難，面罩通氣困難更應該引起麻醉醫生的重視。

原始文獻：W. Saasouh,K. Laffey,et al.Degree of obesity is not associated with more than one intubation attempt: a large centre experience.British Journal of Anaesthesia, 120 (5): 1110e1116 (2018)

（吳靈敏 譯 馮迪 校 ）

三、高PEEP對ARDS患者自主呼吸無損傷

背景：

ARDS患者常被允許進行自主呼吸，部分原因是氧合效果更好，可避免膈肌的廢用。然而，研究表明強烈的自發用力會損傷肺和膈肌，並且在嚴重ARDS患者中，通過神經肌肉阻滯抑制自主呼吸可以提高患者存活率。多項研究證明自發用力導致的肺損傷與用力大小成正比。這與高呼吸動力與無創通氣失敗獨立相關性的研究結果一致，並且這些患者的預後特別差。

在正常的“流體樣”肺中，由膈肌收縮引起的胸腔壓力（P_pl）的吸氣偏轉（“擺動”）會迅速消散在整個胸膜表面。相反，在受損傷的“實變樣”肺中，吸氣P_pl擺動並不消散，而是侷限於產生呼吸收縮的依賴區域。 因此，更強的自主用力會導致依賴肺中的P_pl 負“擺動”加劇。由此產生的較高的局部肺應力，通過從其他肺部區域（例如，非依賴肺[這稱為擺動肺]）或從呼吸機吸入氣體，從而造成損害性的膨脹模式（即局部過度伸展和依賴肺的潮氣量累積）。因此，更強烈的自主用力似乎主要損害“依賴”的肺；然而，這種假說未被證實。

眾所周知，損傷肺(例如使用較高的PEEP)可減少組織異質性，這可能有助於將“實變樣”(較多肺不張)肺轉化為“流體樣”(較少肺不張)肺；如果成功，PEEP可能會減少與自發用力相關的損害性膨脹模式。

因此，本文假設在受傷的肺中，自發用力會增加依賴肺的損傷；並且，這種損傷會通過PEEP來減輕。這一項研究發表於2018年1月 Am J Respir Crit Care Med雜誌上的研究，在構建的兔、豬重症ARDS模型以及11例ARDS患者中對以上兩種假設進行了探究；並檢測了PEEP對局部組織結構（兔組織學）、炎症反應（豬正電子發射斷層掃描）、局部吸氣性Ppl（豬支氣管內氣囊測壓）和肺牽張力（豬電阻抗斷層掃描）等指標的影響，以及PEEP對ARDS患者吸氣強度的影響。

方法：

實驗方案 - 兔：二十八隻新西蘭白兔麻醉後插入食管球囊（SmartCath，Bicore，Irvine，CA）以測量食管壓力（P_es）。 嚴重ARDS由肺灌洗後有創機械通氣造成。然後，將動物隨機分為四組：

· 高PEEP，自主呼吸；

· 高PEEP，無自主呼吸；

· 低PEEP，自主呼吸；

· 低PEEP，無自主呼吸；

利用低V_T（6-6.5mL/kg，通過調節P_ins）壓力控制通氣模式給動物通氣6小時。肺復張後每一步遞減PEEP測量呼吸系統順應性(Crs)，將PEEP高低分為以下兩組：

· 高PEEP = [（最大Crs時的PEEP）+ 1] cmH₂O；

· 低PEEP = 5 cmH

動態CT - 兔：在實驗開始（0小時）和結束（6小時）兩個時間點，於膈膜上方5-10mm處進行動態CT掃描。 包括如下指標：吸氣潮氣量，換氣分佈和機械通氣分佈。

局部肺組織學 - 兔：右肺組織固定後以蘇木精和伊紅染色，並在與CT掃描大致相同的橫斷水平進行組織切片。對非依賴、中、依賴肺部的三個非重複區（外側，中心，內側）進行評估：（a）肺泡腔出血；（b）嗜中性粒細胞（肺泡腔，血管壁和肺泡壁）；以及（c）肺泡壁、間質和透明膜形成的厚度。

局部胸膜壓力評估– 豬：經纖支鏡球囊導管阻塞亞段支氣管的方式，在非依賴區和依賴區（n = 5）測量胸膜壓力的局部負壓擺動（即ΔP

局部肺牽張力評估 – 豬：高PEEP與低PEEP時自主用力產生的局部肺牽張力（對比膈肌麻痺）由先前實驗數據的二次分析確定。電阻抗斷層成像（EIT）數據由Enlight®電阻抗斷層掃描監測儀（Timpel，SãoPaulo，巴西）記錄。將胸部劃分為三個相應的區域（非依賴區、中區、依賴區）後進行局部肺牽張力（δ Z）的分析。

實驗方案 – 豬：十三隻長白豬麻醉後插入食管球囊（Copper Surgical，Trumbull，CT，USA）以測量P_es，並且通過專用導管（Maquet-Getinge，Solna，Sweden）評估膈膜的電活動（EAdi）。嚴重ARDS由肺灌洗後有創機械通氣造成。然後，將動物隨機分為兩組：

利用低V_T（6mL/kg，通過調節P_ins）壓力控制通氣模式給動物通氣16小時。

高PEEP定義為肺復張後的每一步遞減PEEP應用EIT監測維持肺塌陷<1％所需的最低PEEP；並依據ARDSNet PEEP/F_iO₂表設定低PEEP。兩組鎮靜藥滴定至相同目標水平的ΔEAdi。在隨機化（即用力滴定階段）之前評估ΔEAdi的目標水平，將P_es“擺動”（ΔPes）幅度保持在-10至-15cmH₂O，PEEP水平≈8cmH₂O。

正電子發射斷層掃描 - 豬：應用PET-CT監測[¹⁸F]氟-2-脫氧-D-葡萄糖（¹⁸F-FDG）的淨攝取率在兩個階段評估肺部炎症：肺損傷後（第一次PET掃描）；實驗16小時（第二次PET掃描）。根據肺密度變化估計局部肺部炎症。

觀察數據 - ARDS患者：納入11例ARDS患者（其中4例患者為不同的正在進行的臨床研究數據的二次使用，7例患者為回顧性分析）。利用ΔPes和/或ΔEAdi，在（5和15 cmH₂O）兩個不同的水平監測V_T，ΔP_L和呼吸驅動力的變化。在輔助壓力控制通氣或壓力支持通氣期間，除PEEP外，所有其他呼吸機設置保持不變。在PEEP改變（無論從高到低或從低到高）後5-10分鐘收錄上述監測指標。

結果：

1.呼吸變量 - 兔和豬：兔實驗中，與低PEEP組相比，無論是否伴隨自主呼吸，高PEEP組都能夠維持較高的氧合（表1）。 在低PEEP伴自主呼吸組（與無自主呼吸相比）前兩個小時氧合瞬間增加，隨之在有或無自主呼吸的情況下，氧合作用降低且相似（表1）。在豬實驗中，高PEEP伴自主呼吸組比低PEEP伴自主呼吸組具有更好的氧合作用（表2）。

在兔和豬實驗中，V_T在所有組中相似（≈6mL/ kg，低V_T），並且與低PEEP組相比，在高PEEP組中PEEP明顯更高（表1,2）。 兔實驗中，與高PEEP組相比，低PEEP組ΔP_L起始峰值較高，而在低PEEP + SB組實驗末期最高（表1）。 在豬實驗中，與高PEEP + SB組比較，低PEEP + SB組ΔP_L的峰值更高（表2）。

2.自主呼吸和PEEP - 兔，豬和人：通過ΔP_es（和/或ΔEAdi）估算兔和豬以及ARDS患者的自主用力強度。兔實驗中，與低PEEP組相比，高PEEP組ΔP_es更低，且低PEEP組顯著偏負（圖1A）。豬實驗中ΔP_es與PEEP之間具有相似的相關性（圖1B）。

11例ARDS患者的臨床特徵（表3）。與PEEP 5 cmH

3. 局部Ppl 和肺牽張力- 豬：在低PEEP組，從非依賴區到依賴區的P_pl存在較大的負壓擺動（即ΔP_pl）垂直梯度。依賴區ΔP_pl的大小几乎是非依賴區ΔP_pl的2倍（-18.1±4.0 vs.-9.8±2.9cmH₂O，P <0.01;表4）。相反，高PEEP顯著降低了非依賴區到依賴區ΔP_pl的垂直梯度；在高PEEP伴自主呼吸組，在非依賴區和依賴區之間ΔP_pl無差異（表4）。

EIT估計的局部肺牽張力反映了低PEEP組ΔP_pl的垂直梯度：在低PEEP伴更強自主用力（ΔP_es：-5.6±1.3cmH₂O）可將機械通氣壓力轉移到依賴區肺部，致使其牽張力較膈肌麻痺狀態下的局部肺牽張力增加近5倍。而在高PEEP伴輕度自主用力時（ΔP

4.動態CT - 兔：與表5 EIT監測的機械通氣壓力分佈相一致，動態CT證實低PEEP伴自主呼吸易將機械通氣壓力轉換到依賴、不張的肺部區域（補充表2），進而導致依賴肺部承受過大潮氣量（14.1±1.6％，與其他組相比，P<0.05；補充表3，補充圖3）。相反，低PEEP時的膈肌麻痺會將機械通氣壓力轉換到非依賴肺部（補充表2）。 因此，在肺不張區域的上部（即中肺部；補充圖3）潮氣量受到限制。

5. 局部組織結構損傷 - 兔：在非依賴肺部，兩個低PEEP組的損傷最大，而兩個高PEEP組的損傷最少（即低PEEP-SB≈低PEEP + SB>高PEEP-SB≈高PEEP + SB）。在中肺部，低PEEP-SB損傷最大，高PEEP + SB損傷最小（即低PEEP-SB>低PEEP +SB≈高PEEP-SB>高PEEP + SB）。在依賴肺部，低PEEP + SB損傷最大，高PEEP + SB損傷最小（即低PEEP + SB>低PEEP-SB≈高PEEP-SB>高PEEP + SB）。（圖4、5）

6. 炎症的分佈 - 正電子發射斷層掃描 - 豬：實驗開始時高和低PEEP組的全肺炎症反應無差異。與高PEEP相比，在低PEEP伴較強自主呼吸增加正常、通氣不良和非充氣肺部的炎症（補充圖4）；特別是實驗16小時靠近膈肌依賴的肺部炎症（圖6）；最後，肺部炎症主要發生在依賴的肺部區域，同樣的區域，其中局部依賴肺部牽張力幅度相當於膈肌麻痺狀態下應用14 mL / kg潮氣量所造成的局部容積損傷（圖7，補充視頻1）。相比之下，高PEEP伴自主呼吸反而減少了整個肺部的炎症，特別是在正常、通氣不良和非充氣的肺部（圖6，補充圖4）。

結論：

本研究的主要發現是，當呼吸機引起的肌肉麻痺時肺損傷主要發生在“嬰兒”肺，即低(或高)PEEP時的非依賴肺，尤其是中肺，但較強的自發用力增加了損傷(如PET和組織學所示)，尤其是在依賴肺。此外，更高水平的PEEP可以減輕這種損傷，主要通過將“實變樣”肺轉化為“液體樣”肺並且降低自主用力的強度發揮作用。因此，對嚴重ARDS患者應用高PEEP可以最大程度地降低自主呼吸導致的依賴肺的損傷，並可以抵消對膈肌麻痺所產生的需求。

原始文獻：

Morais CCA, Koyama Y, Yoshida T, Plens GM, Gomes S, Lima CAS, Ramos OPS, Pereira SM, Kawaguchi N, Yamamoto H, Uchiyama A, Borges JB, Vidal Melo MF, Tucci MR, Amato MBP, Kavanagh BP, Costa ELV, Fujino Y.

2018 May 15;197(10):1285-1296.

doi: 10.1164/rccm.201706-1244OC.

(劉美雲 譯 徐歡 校)

四、針對輸血相關的急性肺損傷：從基礎科學到新療法的旅程。

背景：

輸血相關急性肺損傷（transfusion-related acute lung injury,TRALI）的特徵是輸血後發生呼吸窘迫和急性肺損傷，但對其發病機制仍然知之甚少。一般認為兩次打擊模型是輸血相關急性肺損傷的基礎，第一次打擊是輸血患者體內存在危險因素（如炎症）；第二次打擊是通過輸血供體血液中的因子（如抗白細胞抗體）傳遞。至少80％的輸血相關急性肺損傷病例與供體抗體如抗人白細胞或抗人嗜中性粒細胞抗體的存在有關。其餘病例可能與非抗體介導的因素有關，如生物脂質或與輸血血細胞儲存和老化有關的成分。目前，輸血相關急性肺損傷是導致輸血相關死亡的主要原因，臨床上尚無具體的治療方法。2018年5月發表在《Crit Care Med》雜誌的文章就近期與輸血相關急性肺損傷的發病機制及其治療潛力進行了批判性地評價和討論，以期在患者臨床能夠防治這種破壞性、致命性的輸血併發症。

數據檢索與提取：

PubMed數據庫中使用關鍵詞：“輸血相關急性肺損傷”，“TRALI”，“TRALI與治療”，“TRALI發病機制”檢索，並摘錄有關輸血相關急性肺損傷發病機制的英文文章，並對其潛在的治療意義進行分析。

輸血相關性急性肺損傷仍然是輸血相關性死亡的主要原因，並與危重病患者的發病率和死亡率相伴。與急性肺損傷（ALI）對照組的83%相比，TRALI在危重患者中的生存率低至53%。通過屍檢組織分析後，在TRALI患者的肺泡中發現肺水腫、瀰漫性肺泡損傷、炎症和粒細胞的積聚。一般認為兩次打擊模型是輸血相關急性肺損傷的基礎，其具體機制彙總如下：（見表一、表二）。

一. 輸血相關急性肺損傷的一次打擊危險因素：來源於動物模型和/或輸血相關急性肺損傷患者。

酒精濫用

休克

高齡

肝臟手術

肝病史

吸菸

機械通氣時，峰值氣道壓力較高

機械通氣

血管內流體正平衡

全身炎症反應

IL-6上調

IL-8上調

C反應蛋白增加

CD4⁺T調節細胞或樹突細胞的失調

IL-10減少

二. 輸血相關急性肺損傷的二次打擊危險因素：來源於動物模型和/或輸血相關急性肺損傷患者。

抗體：

抗人中性粒細胞抗原

HLA-I類抗體

HLA-II類抗體

生物反應調節劑：

生物活性脂質

線粒體損傷相關的分子模式

細胞外囊泡

衰老血細胞製品

我們最近證明CD4 + CD25 + FoxP3 +調節性T細胞（Tregs）和CD11c + DCs可以抵抗抗體介導的鼠TRALI。這種保護作用與血漿IL-10水平升高有關，並且發現IL-10水平在抗體誘導的鼠TRALI模型中表達較低。相應的是，IL-10基因敲除鼠死於抗體介導的TRALI。重要的是，IL-10在TRALI患者中的表達水平降低，但在輸血相關的循環超負荷患者中未曾降低。這可能表明，與IL-10水平升高的其它相關炎症/輸血相關肺疾病相比，TRALI具有獨特的損傷機制；似乎TRALI的獨特特徵是IL-10分泌障礙，我們最近確實發現與膿毒症相關的急性肺損傷相比，TRALI患者的IL-10水平是降低的。然而，也有兩份報告發現TRALI患者的IL-10水平升高。這種差異也許可以解釋為：一項研究調查了輸血前後的重疊變化，這可能會在輸血前引入混淆因素。另一項研究中，後來發現使用的動物模型是不可複製的，因此阻止了原始IL-10水平變化的驗證。重要的是，從治療的角度來看，我們發現小鼠模型中TRALI症狀出現後注射IL-10，對抗體介導的TRALI具有預防和治療作用。因此，IL-10可能成為治療人類TRALI的強有力的方法。這種方法的優點是，由於急性反應發生在輸血後6小時內，因此只需要短效IL-10效應。此外，IL-10在健康志願者中的使用以前被證明是一種安全的干預措施，在劑量達25µg/kg的情況下沒有觀察到嚴重的副作用，在IL-10劑量達100µg/kg的志願者中，觀察到輕度到中度的流感樣症狀。在輸注IL-10保護免受TRALI影響的小鼠實驗中，使用了45µg/kg的劑量，沒有發現明顯的副作用。因此，我們建議，IL-10的使用可以成為緩解TRALI的可行的干預手段，因此，人體驗證研究是非常有必要的。然而，由於IL-10可能會削弱宿主對感染性病原體的抵抗力，因此應謹慎行事。

2. 下調C反應蛋白（CRP）

CRP是一種急性期蛋白，在感染和炎症期間表達上調。炎症是TRALI發展的已知危險因素，因此，CRP是最近在小鼠TRALI模型中首次發現的一種新的抗主要組織相容性複合體（MHC）I類抗體（克隆34-1-2s）介導的TRALI的蛋白。CRP和34-1-2s協同增強了血漿巨噬細胞炎性蛋白-2（MIP-2）水平(小鼠IL-8的同源物、中性粒細胞[PMN]化學吸引劑)和肺中性粒細胞（PMN）的募集。此外，CRP和34-1-2均可影響內皮細胞，促進TRALI的發展。與此一致，CRP水平在患者中升高，進一步支持了CRP作為TRALI危險因素的作用。有趣的是，已經設計了特異性的CRP小分子抑制劑，並被證明在治療阻斷人類TRALI方面是有效的，但這也是有害的，因為CRP也可以促進細菌清除。

3. 抗活性氧療法

自從肺PMN滲透在TRALI動物模型中得到證實以來，PMN在TRALI發病機制中的作用已得到證實。此外，屍檢發現在TRALI患者的肺部，存在大量的中性粒細胞。PMN是活性氧（ROS）的主要生產者，並且一些研究已經表明，PMNs產生的ROS由於其對肺內皮的破壞作用而在鼠類TRALI誘導中起重要作用。此外，耗盡PMNs或C57BL/6 ROS敲除的野生型小鼠均免受嚴重的TRALI影響，這表明PMN/ROS軸在TRALI誘導中發揮著重要作用。抗氧化劑，如高劑量維生素或小分子氧化抑制劑，可能被證明是對抗TRALI的一種潛在有效的治療方法，後續研究應進一步分析探討。

4. IL-8受體阻斷劑

在基於抗-MHC I類抗體（34-1-2s）的嚴重聯合免疫缺陷小鼠TRALI模型中，以往研究表明，34-1-2s與單核細胞的結合後，MIP-2水平增加，增加肺部PMN 浸潤和TRALI。IL-8是CXC-趨化因子，在G蛋白–偶聯受體、CXC-趨化因子受體1（CXCR1）和CXCR2的下游促進PMN趨化和脫顆粒。McKenzie等人發現，無論是體內外周血單核細胞耗竭還是使用MIP-2受體拮抗劑（抗白細胞介素2肽），都完全阻斷了SCID小鼠TRALI的誘導。由於IL-8是已知的導致人類TRALI的危險因素，阻斷其受體可能也足以抑制正在進行的PMN趨化和脫顆粒，從而抑制TRALI的誘導。在慢性阻塞性肺疾病、哮喘、囊性肺病等臨床研究中，小分子CXCR2拮抗劑目前正在評估之中，也有可能在TRALI治療中產生效應。

5. IV免疫球蛋白和Fcγ受體阻斷

使用抗體（34-1-2s）介導的SCID小鼠TRALI模型，發現在34-1-2s輸注前18小時用2g/kg IV免疫球蛋白（IVIg）治療,可以預防TRALI的發生。此外，TRALI誘導3min後給予IVIg(1g/kg)可明顯減輕SCID小鼠的肺損傷，儘管IVIg對肺PMN的募集沒有影響，但骨髓來源的PMNs在體外自發或體外刺激下產生ROS的能力卻受到影響。然而，靜脈注射免疫球蛋白治療由於其未知的作用機制和昂貴的價格，在預防人類TRALI方面可能不是一種可行的方法。此外，有幾個病例報告說，IVIg實際上可能與TRALI反應的發生有關。IVIg減少TRALI的可能機制之一是通過抑制Fcγ受體（FcγRs）的激活，從而使其飽和，並限制其對致病抗體的利用。以BALB/c小鼠34-1-2S為基礎，採用TRALI小鼠模型，發現FcγRs作為BALB/c小鼠誘導TRALI是必需的。cFcγR基因敲除小鼠在34-1-2s輸注2小時後，發現對TRALI產生了抗藥性。此外，PMN-FcγRS被認為是野生型PMNs在BALB/c FcγR敲除小鼠中通過34-1-2S輸注恢復ALI的關鍵。與這些結果相反，另一項研究發現相同的BALB/cFcγR敲除小鼠僅表現出比野生型小鼠稍低的嚴重疾病，儘管當向BALB/c×C57Bl/6FcγR敲除小鼠注射34-1-2s時發現對TRALI的更大抗性並且得出結論：34-1-2s介導TRALI發生至少部分獨立於FcγR。值得注意的是，後一研究在用34-1-2s攻擊後30分鐘內確定TRALI發生（相對於其它基於34-1-2s的小鼠TRALI模型，其通常在34-1-2s注射後90-120分鐘內才能判斷疾病嚴重程度），可能至少在一定程度上導致了結果的差異。鑑於上述結果，在考慮靶向FcγR-免疫球蛋白G之前，應進一步研究FcγR的參與情況。

6. 中性粒細胞胞外陷阱破壞

受到病原體或其他刺激物刺激的PMNs,會釋放一種被解聚的染色質，所述染色質被形成所謂的嗜中性粒細胞胞外陷阱（NET）的粒狀蛋白質包裹，以捕獲細胞外病原體。儘管有這種有益的影響，NETs也可能以造成宿主組織損傷為代價而發生，例如在糖尿病中，NETs被發現有損害傷口癒合或參與呼吸機引起的肺損傷，在這些情況下，NETs被證明損害肺呼吸力學。也有人認為NETs在TRALI中起著重要作用，DNase1治療可能是TRALI的一種有效治療方法。一項研究檢測了TRALI患者的肺和血漿中的NETs，並在基於脂多糖（LPS）/ 34-1-2s的BALB / c TRALI模型中證實血小板是NET形成的觸發因素。另一項研究表明，TRALI患者（n＝5）和LPS引物34-1-2S注入的BALB/c小鼠的肺中存在NET生物標誌物。兩篇論文都使用了TRALI小鼠模型，其中34-1-2s和LPS都被要求誘導TRALI，這兩個研究都顯示了DNase1 靜注有治療或干擾細胞外染色質網的作用。然而，令人感興趣的是，兩項研究都沒有報告單獨注射LPS或單獨注射34-1-2s時的數據，這對於確定NETs在TRALI發病機制中的關鍵作用是很重要的，因為LPS或34-1-2s可能會在不觸發TRALI發生的情況下觸發NET的形成。即使DNase在臨床上用於治療其他肺部疾病，如囊性纖維化病，但在深入探討其治療TRALI的潛力之前，有必要對與TRALI有直接關係的NETs進行更多的研究。

如在BALB/c小鼠中使用基於34-1-2s的TRALI模型所顯示的，補體級聯反應，特別是C5a已經暗示在鼠TRALI中具有關鍵作用。然而，另一項研究描述了34-1-2s注射2小時後C5aR缺陷的BALB/c小鼠中TRALI的出現。正如在補充數據中進一步討論的那樣，在探索C5補體抑制劑作為治療TRALI的一種可能措施之前，似乎有必要對C5的可能作用進行更多的驗證。

8.抗血小板藥物

經過LPS預處理的BALB/c小鼠，注射34-1-2s時表現TRALI，但是當使用兔抗小鼠血小板血清去除血小板時並不表現。LPS和34-1-2s處理的小鼠在造模後2小時的存活率為20%，而相反，血小板消減處理後的的小鼠顯示100％存活並且沒有出血併發症。LPS模型注射抗-MHC I類抗體模型中用乙酰水楊酸（或阿司匹林）治療的小鼠同樣免受肺損傷和死亡。作者也在隨後的兩篇論文中證實了阿司匹林在鼠抗體介導的TRALI中的保護作用。但是這些結論受到Strait等部分人的質疑，他們認為34-1-2s-誘導TRALI在TRALI發生前4小時血小板消耗受到抑制，表明TRALI誘導前24或48小時血小板消耗不再抑制TRALI反應。此外，通過由神經氨酸酶非免疫機制血小板消耗仍然導致34-1-2s介導的TRALI的發生。因此，作者提出，保護TRALI的機制並不是血小板消耗，但TRALI的抑制是由於血小板免疫複合物形成，其可能與消耗補體或與抑制性刺激性的FcγR結合。此外，最近的研究顯示，在轉基因白喉毒素（DT）受體小鼠中，在巨核細胞上表達DT受體而且DT注射後出現了血小板耗竭，注射LPS/34-1-2s並不能避免TRALI，表明血小板在誘導TRALI發生的過程中是非必須的。這項研究還表明，阿司匹林或氯吡格雷給藥並不能阻止TRALI的發展，提高小鼠存活率，也不會阻止肺水腫的發生。在接受血小板輸注的重症患者的回顧性研究中也沒有觀察到阿司匹林施用對TRALI的發生具有抑制作用。此外，在治療TRALI患者的臨床護理過程中，應慎重考慮使用可逆性抗血小板藥物，因為據報道它們會引起急性呼吸困難，並具有相當大的出血風險。 因此，目前似乎沒有足夠的依據來進一步開展對抗血小板藥物的臨床應用來對抗TRALI。

9.針對生物活性脂質，損傷相關分子模式，EVs或與衰老血製品相關的成分

如補充數據中所概述的，在針對生物活性脂質，損傷相關分子模式，EVs或與衰老血製品相關的成分被視為探索治療策略之前，需要更多研究。

四．結論

我們建議最有前景的治療策略是探索IL-10療法，下調C反應蛋白水平，靶向活性氧物質或阻斷IL-8受體。其他策略也可能是有利的，但需要更多的驗證。

原始文獻：

John W. Semple, PhD; Mark J. McVey, MD; Targeting Transfusion-Related Acute Lung Injury: The Journey From Basic Science to Novel Therapies[J]. Critical Care Medicine.2018 May:e452-e458.

（張鵬程 譯 陳志剛 校）

五、已證實的生物標誌物和術中參數在術後ARDS病程中的演變

ARDS是術後常見的呼吸系統併發症。隨著20年來醫療技術的進步，ARDS相關死亡率已經從100%減少到40%，但目前針對ARDS的治療方式主要侷限於肺保護性通氣策略和保守限制容量的液體治療。基於缺乏有效的治療措施，對於ARDS的防護成為了關鍵性策略。

既往研究表明，血清中的生物學標誌物能提示ARDS的發生，這些標誌物包括IL-6,IL-8,sRAGE,PAI-1等，但是既往研究只侷限於已經發生的ARDS病程，對從發病前的健康狀態到剛開始發生ARDS這段時間，缺乏有效的生物學標誌物。

本研究通過對8種生物標誌物的時間特徵的分析來更好地瞭解術後ARDS的發病機制，這些生物標誌物代表了與ARDS發展有關的關鍵病理生理過程（炎症，內皮和上皮損傷以及凝血失調）。我們的目的是證明本研究涉及的生物標誌物在ARDS出現臨床症狀之前和造成ARDS的臨床損害的數小時內即可升高。本研究為以後進一步深入探討提供了基礎，將有價值的候選生物標誌物與臨床預測模型相結合，以期改善ARDS的早期預測從而及早干預。

結果：

共有467例病人納入研究（圖1），其中26例發生了ARDS（5.6%），共有51個對照組，其中有一例病人由於缺乏樣本（心包切除術）僅有一個對照。ARDS的發生時間中位數在43.9小時（19.1–78.3小時）。

1.術前和圍術期的臨床參數

表1列出了受試者的基線特徵。表2列出了26位ARDS組患者和51位非ARDS匹配對照組患者的術前特徵。表3列出了術中特徵。值得注意的是，ARDS組患者有更高的液體輸入量（11,475±6,267 mL vs 8,477±4,430 mL，P=0.036）和更高的吸氣峰壓（22.7±6.5 cm H₂O vs 18.8±4.9 cm H₂O，P=0.006）。在ARDS組患者中有更多的術中輸血的趨勢（2,374±3,129 ml vs 1,378±1,894 ml，P=0.09）。在原本以為與術後ARDS相關的術中事件（單肺通氣，主動脈阻斷，體外循環）的發生率和持續時間與術後ARDS發生率無明顯差異。

2.結果

表4列出了ARDS組和非ARDS組的結果。使用APACHE III（急性生理學和慢性健康評估）和順序器官衰竭評估評分系統評估的疾病入組嚴重程度在兩組間沒有差異。在ARDS患者中，輕度7例（26.9％），中度5例（19.2％），重度14例（53.8％）。 ARDS患者在ICU的時間（3.5 d [IQR 1.1-5.9 d] vs 1.1 d [IQR 0.9-2.9 d]，P=0.036）、住院時間（14.8 d [IQR 10.3-19.3 d] vs 7.3 d [IQR 5.4-9.8 d]，P<0.001）和無呼吸機日數（P<0.001）均比對照組要嚴重。發生ARDS的受試者死亡率較高（28天死亡率：11.5％ vs 0％，P=0.034;住院死亡率：15.4％ vs 0％，P=0.006）。

3.

圖2展示了ARDS組和非ARDS組的生物標誌物的基線水準，與非ARDS對照組相比，ARDS受試者的PAI-1的基線顯著升高，且是8組生物標誌物在基線時兩組之間存在統計學差異的唯一生物標誌物（21055 pg/mL [13991-25696 pg/mL ] vs 11469 pg/mL [8639- 17036 pg/mL]，P=0.03）。

生物標誌物的絕對值分別在術後2小時、6小時進行了檢測。結果發現，與非ARDS對照組相比，ARDS患者的2小時（P=0.048）和6小時（P=0.02）時間點的IL-8水平顯著升高。ARDS組的sRAGE在6小時的時間點（P=0.049）顯著高於2小時的時間點（P=0.13）。 ARDS組在6h（P=0.02）時PAI-1水平也顯著升高，但在2h時沒有變化（P=0.058）。在所研究的2小時和6小時時間點中的其他生物標誌物（IL-6，surfactant protein-D, angiopoietin-2, intercellular adhesion molecule-1, and von Willebrand factor），絕對值水平沒有差異。此外，我們比較了基線和2小時之間以及基線和6小時之間生物標誌物水平的變化。ARDS組中IL-8的變化顯著大於（△IL-8_0-6h：56pg/mL [10-279pg/mL] vs 17pg/mL [9-32pg/mL] P=0.02）。 ARDS組有一個更高的IL-8_{0-2 h}的趨勢，但這沒有達到統計學意義（P=0.052）。 sRAGE（△sRAGE_0-6h：P=0.063）和血管生成素-2（△angiopoietin-2_{0-2 h}：P=0.05，△angiopoietin-2_{0-6 h}：P=0.08）。對於所研究的其他生物標誌物，基線和2小時之間以及基線和6小時之間的生物標誌物水平的變化（表面活性蛋白-D，細胞間粘附分子-1，血管性血友病因子，IL-6和PAI-1）沒有顯著差異。

結論：

本研究所觀察的生物標誌物與炎症、凝血功能失調和上皮損傷等多種可以造成ARDS的病理生理過程有關，可以作為術後ARDS早期病理生理學的特徵生物標誌。IL-8、PAI-1和表面活性物質蛋白-D是特別有價值和前景的生物標誌物，在未來的研究中，應該嘗試將這些整合到臨床風險預測模型中，以期得到更好的預測效果。

原始文獻：

Yadav H, Bartley A, Keating S, Meade LA, Norris PJ, Carter RE, Gajic O, Kor DJ. Respir Care. 2018 Jun 19. pii: respcare.06103.

doi:10.4187/respcare.06103

（施烜 譯 李春 校）

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