現如今，對自體免疫細胞重編程使其攻擊癌細胞，已經成為了治療淋巴瘤和白血病等惡性血液腫瘤的希望。然而，事實證明，這種策略對於乳腺癌和肺癌這類實體腫瘤卻更具挑戰性。但令人高興的是，
國際權威期刊《Nature Biotechnology》報告：近日，MIT(麻省理工學院)的研究人員已經設計出了一種新方法，能夠增強實體瘤對T細胞療法的免疫應答。且兩項基於該治療技術的專利已被註冊授權，相關臨床試驗即將由Torque Biotherapeutics公司開展。
MIT設計的可附著在T細胞上的納米顆粒凝膠(細胞因子交聯而成)，釋放出細胞因子(黃色球體)免疫刺激分子，激活T細胞(藍色)攻擊附近的腫瘤細胞(圖片來源 MIT)
這是一款納米凝膠“揹包”(細胞因子IL -15交聯而成)，能夠直接附著在T細胞上，確保藥物僅在腫瘤原位被釋放，並激活原位的T細胞。小鼠模型研究中表明，這種納米凝膠顆粒可以增強這些T細胞的活性，而不會產生有害的副作用。接受治療的約60% 的小鼠，腫瘤完全消失。
作為該研究的資深作者，MIT Koch研究所的副主任，生物工程和材料科學教授Darrell Irvine說：“我們發現，可以通過“揹包”裡的藥物大大提高T細胞療法的有效性，這些藥物有助於供體T細胞存活以及更有效地發揮抗癌作用。更重要的是，我們在沒有任何毒性的情況下實現了這種藥物的全身注射。” 另外，Irvine還是Torque Biotherapeutics的聯合創始人之一，該公司的技術平臺即Deep-Primed™免疫細胞治療。
利用免疫系統
眾所周知，以CAR-T為代表的多種過繼性T細胞免疫療法已經在腫瘤治療領域取得了令人興奮的成績。對於其治療潛力，科學家們也是非常感興趣。但治療過程中，研究人員通常需要能夠大量可以識別和攻擊腫瘤的T細胞。而一般的想法是培養大量腫瘤特異性的T細胞，然後將它們注入患者體內。
但事實情況是，這種T細胞療法只能對血液腫瘤表現出顯著的治療有效性，難以產生針對實體瘤的強烈免疫應答。因此，研究人員試圖通過注射細胞因子等免疫刺激藥物來增強T細胞對實體瘤的反應。然而，這些藥物會刺激遇到的任何T細胞，同時會產生嚴重的副作用，因此給藥劑量也受限制。
為了克服這個問題，Irvine和他的同事一直致力於研究僅刺激腫瘤特異性T細胞的技術。2010年(Nature Medicine)，其團隊已經報告了一種方法，通過將稱為脂質體的微小球體附著到靶向腫瘤的T細胞上來實現這一目標。但這種顆粒只能攜帶少量藥物，而且一旦將T細胞注入體內，它們就開始釋放藥物。
在最新的這項研究中，該團隊開發的這種新型納米顆粒凝膠，可以攜帶100倍以上的藥物，而且直到T細胞遇到腫瘤後，藥物才會釋放出來。 這些顆粒由通過交聯劑保持在一起的細胞因子IL-15分子製成的凝膠組成，所述交聯劑設計成僅當攜帶顆粒的T細胞到達腫瘤並被激活時才會降解。這種活化通過T細胞表面的化學變化來指示。(注：將納米凝膠顆粒錨定在T細胞表面的CD45分子上，可以確保顆粒不被細胞內吞)
也就是說，這種納米顆粒能夠將T細胞活化與藥物釋放率聯繫起來，當T細胞處於可見腫瘤抗原的部位時(腫瘤和腫瘤引流淋巴結)，納米凝膠優先溶解。在最需要的地方釋放以發揮最大的有效性，而不會在可能導致副作用的健康組織中釋放。
增強免疫反應
再進一步的研究中，該團隊在小鼠模型中，對這種方法進行了測試。這些小鼠的T細胞經過基因工程改造，可以表達針對黑素瘤腫瘤中的蛋白的T細胞受體(TCR)。結果表明：在大約60％的小鼠中，這種治療方式非常有效，在接受多次治療後，
小鼠的腫瘤完全消失。另外，將納米顆粒附著到經過遺傳修飾以靶向膠質母細胞瘤細胞的人類T細胞上，可以更有效地殺死膠質母細胞瘤細胞。
研究人員還發現，與全身注射藥物相比，使用納米顆粒可以給予小鼠8倍劑量的IL-15，並且沒有副作用。
目前，Torque Biotherapeutics公司正在準備進行臨床試驗，計劃在許多不同類型的腫瘤中測試這種療法。對此，Irvine表示希望這種方法可以用於任何實體或血液腫瘤，只要有一個已知的目標可以編程到T細胞中。他現在計劃探索IL-15以外的藥物是否可能更有效地刺激T細胞。
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參考出處：
http://news.mit.edu/2018/nanoparticles-give-immune-cells-boost-0709
http://news.mit.edu/2010/cancer-backpack-0816
http://web.mit.edu/biomaterials/Irvine_Lab/research_group.html
http://www.torquetx.com/deep-priming-platform/deep-priming-technology-platform/
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