公元750年大唐帝國的聲威已遠播中西亞地區——據《資治通鑑》記載：是時中國強盛——自安遠門西盡唐境萬二千里閭閻相望，桑麻翳野，天下富庶者無如隴右”。此時的大唐帝國已成為整個塔里木盆地和伊犁盆地的主人以及塔什干的宗主，帕米爾谷地與克什米爾的保護者。此時作為大唐安西節度使的名將高仙芝剛在帕米爾高原“深入萬里立奇功”——取得了針對吐蕃勢力的一系列勝利，被吐蕃和阿拉伯帝國譽為“中國山地之王”。
也是在公元750年作為除吐蕃之外，大唐在西域的又一個強有力的競爭者——阿拉伯帝國（唐朝人稱其為大食）剛經歷了改朝換代的動盪：747年一個獲釋的波斯奴隸阿布·穆斯林率眾在呼羅珊（今伊朗東北部與中亞南部）起義。749年在經過兩年的戰鬥後倭馬亞王朝崩潰，起義者佔領了庫法城並在庫法清真寺宣誓擁戴阿布·阿拔斯為哈里發，由此開創了阿拉伯帝國史上第二個世襲王朝——阿拔斯王朝。這個新王朝的旗幟尚黑，因此中國古籍中稱之為“黑衣大食”。750年1月倭馬亞王朝的最後一支殘軍在底格里斯河上游的支流扎布河畔覆滅，末代哈里發麥爾旺二世西逃埃及，當年8月阿拔斯王朝的軍隊追到埃及殺死了這位倭馬亞王朝的末代哈里發。
阿拔斯王朝建國之初政局不穩，自稱“薩法赫”（據說這個詞同時兼具屠夫和仁慈之人的雙關含義，大概就類似於亂世用重典保護百姓而行仁慈的含義）的阿布·阿拔斯千方百計致力於徹底剷除前朝餘孽，為此他設計屠殺了倭馬亞家族80餘人；倭馬亞王朝歷代哈里發的陵墓也遭到破壞。改朝換代引發的國內動盪也波及到了8世紀初剛被阿拉伯人佔領的中亞河中地區（阿姆河與錫爾河之間的地區）：駐軍譁變，一直在大食和大唐之間朝秦暮楚的當地土著王國見狀也紛紛脫離大食。為應對河中地區的變亂，阿布·阿拔斯委派阿布·穆斯林出任呼羅珊總督。這位開國元勳駐節木鹿（今土庫曼斯坦馬雷州的一個綠洲城市）號令一方，手握重權。他命令手下大將齊雅德·薩里率領新王朝的統治支柱——精銳的呼羅珊軍隊進入河中地區，鎮壓了布哈拉等地的叛亂。
與此同時東方的大唐朝廷正企圖利用大食國內混亂的良機擴張自己在中西亞的勢力範圍，於是被大食譽為“中國山地之王”的高仙芝率兵首先進攻在大食的中亞屬國中地位最重要的塔什干（石國）：這個國家農業發達，地處中亞商貿中心和交通樞紐的特殊地位，曾一度臣服於唐。然而此時那個向唐稱藩的石國國王已被降為石國副王，此時的國王鼻施特勒是大食冊立的。750年唐軍攻陷石國都城，第二年初高仙芝將前石國國王一行帶入長安，斬於闕下。
高仙芝作為一位名將的能力不容置疑，但他也具有缺陷：在對石國的征伐過程中他放縱部屬大肆劫掠、屠殺老弱、擄掠丁壯。僥倖逃脫的石國王子開始四處奔走——向中亞各國極言唐軍之殘暴，而後前往撒馬爾罕投奔率軍駐紮於此的大食將領齊雅德·薩里。最終傳到安西的消息是大食兵有可能與諸國連謀進攻四鎮。高仙芝為爭取主動權決定先發制人，禦敵於國門之外：這年初夏高仙芝徵召安西各鎮軍隊主力向西進發。此時正在安息都護府擔任幕僚的邊塞詩人岑參在大軍臨行前賦詩道“都護新出師，五月發軍裝。甲兵二百萬，錯落黃金光”。
“甲兵二百萬”自然是藝術上的誇張，事實上安息都護府的總兵力不過二萬四千。除去留守部隊後高仙芝所率漢兵不過兩萬，算上附屬國軍隊共計大約七萬人馬（據杜佑《通典》）。公元751年7月末高仙芝所率唐軍及屬國軍隊抵達石國的怛羅斯城，在這裡他們遭遇了大食與河中諸國的聯軍。怛羅斯成為繼漢代陳湯斬殺匈奴郅支單于後中原漢兵所到最遠之地。
在高仙芝的指揮之下唐軍驍勇善戰——唐軍靠著步兵的強弓勁弩曾佔有很大的優勢，唐騎兵一度完全壓制了阿拉伯騎兵。但是由於阿拉伯聯軍數量極多，高仙芝無法取得最後的勝利。史載戰鬥持續了五日，第五日傍晚葛邏祿番兵突然反叛，從背後包圍唐步兵，並且斷絕了他們與騎兵的聯繫。阿拔斯王朝聯軍乘唐軍發生混亂的機會，出動重騎兵主力突擊唐步兵。高仙芝受到阿拉伯與葛邏祿部兩面夾擊，無力支撐，終潰不成軍。高仙芝、副將李嗣業和別將段秀實收攏殘部，向安西方向敗退，途中恰逢大唐聯軍的拔汗那兵也潰逃至此，兵馬車輛擁擠堵塞道路。李嗣業恐阿拉伯追兵將及，殺死百餘名拔汗那軍士才得以率先通過。兩萬人的唐安西軍最後只剩數千人。
表面上看怛羅斯之戰似乎並沒什麼太大的影響：戰後大唐和大食都沒進一步擴張，而是審慎地保持著和平。然而實際上此戰對中西亞地區的歷史產生了不可估量的深遠影響：從長遠來看這是伊斯蘭文明進入中亞的開始——用俄國近代史學家巴托爾德的話說”中亞本該是中國的，但卻變成了穆斯林的“——這種說法有些言過其實：怛羅斯之戰後兩年唐將封常清遠征克什米爾取勝，公元754年河中地區的昭武九姓胡再次歸順唐朝。然而很快唐朝內部爆發了安史之亂並逐漸退出了西域地區，之後的宋朝、明朝更是放棄了西域，直到清代才重新將西域劃歸統治，而此時伊斯蘭文明已成為西域的主流。與此同時位於西亞的阿拉伯帝國本部也發生了巨大的變化——阿拔斯王朝在怛羅斯之戰後逐漸放棄了對外擴張的國策，轉而加強帝國的內政治理，從而扮演起溝通東西方之間的橋樑角色。
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