胃肠食管肿瘤资讯第41期~
1. 克罗恩病增加结直肠癌死亡风险
2. 分子亚型可预测结直肠癌预后
3. 化疗早期应答差的可切除食管腺癌患者：替代性新辅助策略改善预后
01 克罗恩病增加结直肠癌死亡风险
瑞典卡罗林斯卡学院OlaOlén等的一项基于人群研究显示，与一般人群相比，克罗恩病患者发生和死于结直肠癌（CRC）的风险增加[1,2]。研究结果近日发表于《The Lancet Gastroenterology & Hepatology》。
OlaOlén及同事指出，在丹麦-瑞典联合队列的47 035例克罗恩病患者中，有499例于48年的研究期间被诊断CRC，有296例于大约10年的中位随访期间死于CRC。这些数据表示，1969-2017年期间克罗恩病患者的CRC诊断相对风险增加40%，CRC死亡相对风险增加74%。
在同期述评中，美国贝勒医学院Jason K. Hou指出，该分析确定了CRC死亡率HR最高的亚组，即40岁之前被诊断患克罗恩病的患者。然而，值得注意的是，CRC死亡绝对风险最高的仍是60岁以上的患者。
■研究细节
该项基于国家登记数据的队列研究在1969-2017年期间，共识别了47 035例克罗恩病患者（丹麦13 056例，瑞典33 979例）和463 187名匹配对照者，总体平均年龄为38岁，女性占55%。
随访期间，在克罗恩病患者中诊断出499例（0.82/1000人年）CRC事件，而在对照组中为4084例（0.64/1000人年），相应的总体调整后风险比（HR）为1.40；在克罗恩病患者中发生了296例（0.47/1000人年）CRC死亡，而在对照组中为1968例（0.31/1000人年），相应的总体调整后HR为1.74（图1）。
图1 在所有可能的随访时间内（丹麦1977-2011年和瑞典1969-2017年），克罗恩病患者和来自一般人群匹配参考者结直肠癌死亡率的调整后HRs
除年龄较大克罗恩病患者（HR 1.13）外，所有年龄组的CRC发生风险均显著增加，其中克罗恩病儿童的风险最高（HR 5.90）。 与被诊断CRC的对照者相比，被诊断CRC的克罗恩病患者的CRC死亡风险增加（调整肿瘤分期后HR1.42
★ 小结
研究显示，与一般人群相比，克罗恩病患者的CRC诊断和CRC死亡风险均明显增加；与没有克罗恩病的CRC患者相比，患有克罗恩病的CRC患者的死亡率较高。
此外，研究提示，CRC监测或应重点针对40岁之前被诊断患克罗恩病的患者、结肠炎患者以及PSC患者。
02 分子亚型可预测结直肠癌预后
基于7项国际性研究的汇总分析显示，根据4种常见肿瘤标志物组合[微卫星不稳定性（MSI）、CpG岛甲基化表型（CIMP）、KRAS和BRAF突变状态）定义的肿瘤分子亚型，与CRC患者生存时间长短相关
CRC是一种生物学异质性疾病，其异质性可能与患者的生存时间相关。该分析旨在评估单个或4个肿瘤标志物组合与CRC患者生存之间的关系。
研究者汇总了7项观察性研究（CPS-II、DACHS、DALS、HPFS、MCCS、NHS和CCFR）5010例CRC患者的数据。
根据肿瘤标志物相关数据，将肿瘤分为5种亚型（表1）：
1型：高度微卫星不稳定性（MSI-H），CIMP阳性，BRAF突变，无KRAS突变；
2型：微卫星稳定（MSS）/低度微卫星不稳定性（MSI-low），CIMP阳性，BRAF突变，无KRAS突变；
3型：MSS/MSI-low，非CIMP，无BRAF突变，KRAS突变；
4型：MSS/MSI-low，非CIMP，无BRAF或KRAS突变；
5型：MSI-H、非CIMP，无BRAF或KRAS突变。
表1 根据肿瘤标志物状态对结直肠肿瘤亚型分类
结果显示，不论性别、年龄或诊断分期，与4型肿瘤患者相比，2型肿瘤患者的疾病特异性生存（DSS）较差（HRDSS=1.66）；
表2 肿瘤标志物特征和CRC疾病特异性死亡率
就单个肿瘤标志物而言，MSI与患者DSS和总生存（OS）较好显著相关（HRDSS=0.42，HROS=0.77）。相反，KRAS突变与患者生存较差显著相关（HRDSS=1.24，HROS=1.14）。
★ 小结
这项针对CRC患者生存的大型汇总分析显示，根据既定肿瘤标志物组合或单个标志物考虑时，患者预后存在显著差异，2型CRC患者的预后最差，尤其是DSS。
不论其他肿瘤标志物如何，具有MSI-H的CRC患者预后良好；然而，当与CIMP阳性和BRAF突变状态（即1型CRC）组合时，这种生存优势最为明显。此外，KRAS突变状态与患者生存较差相关，特别是当与MSS/MSI-low状态组合时（即3型CRC）。
03
化疗早期应答差的可切除食管腺癌患者：替代性新辅助策略改善预后
对化疗没有早期代谢反应（early metabolic response，EMR）的食管/胃-食管连接处腺癌（EAC）患者，生存预后较差，组织学应答率<5%。DOCTOR研究显示，替代性新辅助治疗策略（alternative neoadjuvant treatment strategies）——术前顺铂、氟尿嘧啶和多西他赛联合放疗可改善这些患者的预后[4]。研究结果发表于《Annals of Oncology》。
该项多中心、随机对照、II期试验纳入可切除EAC患者，在顺铂联合氟尿嘧啶（CF）诱导后，于第15天进行正电子发射断层扫描（PET）评估。对于EMR [从基线到第15天，PET最大标准摄取值（SUVmax）降低≥35%]患者，接受第二个周期的CF治疗，然后行食管癌切除术。对于无应答者，按1：1随机分配接受2个周期CF+多西他赛（DCF，n=31）或DCF+45 Gy放疗（DCFRT，n=35），然后行食管癌切除术。
主要终点是食管癌切除术标本的主要组织学应答（残留肿瘤<10％）。次要终点是OS、无进展生存（PFS）和局部区域复发（LR）。
结果显示，在招募的124例患者中，EMR患者的主要组织学应答率为7%（3/45例），接受DCF患者为20%（6/30例），接受DCFRT患者为63%（22/35例）。
EMR组、DCF组和DCFRT组患者的3年LR率分别为11%（5/45例）、32%（10/31例）和11%（4/35例），3年PFS率分别为47%、29%和46%，5年OS率分别为53%、31%和46%（图2）。
图2 无进展生存（A）和总生存（B）的Kaplan-Meier图
在安全性方面，EMR（CF）、DCF和DCFRT患者的3/4级毒性反应发生率分别为27%（12/45例）、42%（13/31例）、71%（25/35例）。未发生治疗相关死亡。
★ 小结
EMR与良好的OS、PFS以及较低的LR相关。对于没有EMR的无应答者，在CF方案添加多西他赛进行新辅助治疗可提高组织学应答率，但OS、PFS和LR情况仍较EMR组差。然而，DCFRT方案可改善组织学应答和PFS / LR结果，且与EMR组相当。可见，基于早期PET/CT结果，可为对化疗没有早期反应的患者“量身定制”替代性治疗方案。
参考文献
[1]https://www.medpagetoday.com/gastroenterology/inflammatoryboweldisease/84973
[2]Olén O, Erichsen R, Sachs MC, et al. Colorectal cancer in Crohn's disease: a Scandinavian population-based cohort study[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Feb 13[Epub ahead of print]
[3]Phipps AI, Alwers E, Harrison T, et al. Association Between Molecular Subtypes of Colorectal Tumors and Patient Survival, Based on Pooled Analysis of 7 International Studies[J]. Gastroenterology. 2020 Feb 20[Epub ahead of print]
[4]Barbour AP, Walpole ET, Mai GT, et al. Preoperative cisplatin, fluorouracil, and docetaxel with or without radiotherapy after poor early response to cisplatin and fluorouracil for resectable oesophageal adenocarcinoma (AGITG DOCTOR): results from a multicentre, randomised controlled phase II trial[J]. Ann Oncol. 2020 Feb;31(2):236-245.
本文首发：医学界肿瘤频道
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