藥物是否有療效，腸道微生物有發言權！

出品：科普中國

製作：任虹 （北京工商大學）

監製：中國科學院計算機網絡信息中心

人生病時，吃藥就是我們緩解與治療病痛最常選擇的手段。但有時我們會發現，對別人有效的藥物對自己似乎沒有什麼療效。醫生常常會這樣解釋：“每個人的個體情況不同，藥物療效會有差別”。

那麼，個體情況不同究竟是指什麼？到底為什麼會出現這種現象呢？

越來越多的研究發現，藥物是否有效，或許與我們的腸道微生物有關。小小的微生物真的有如此大的能耐？下面就讓我們一起了解一下神奇的腸道微生物。

認識腸道微生物

腸道微生物是指棲息寄居在人類腸道內的微生物群落的總稱。腸道是一個多元化的充滿活力的微生態系統，數以億計的微生物互相依存、互相制約，在質和量上形成一種生態平衡，是人體內最重要的一種外環境。

腸道微生物種類豐富，據推測有1000餘種，其中，約90%屬於擬桿菌門和厚壁菌門。不僅如此，腸道微生物的數量也十分巨大，成年人的腸道微生物數量約為100萬億，超過人體體細胞的10倍左右。成年人腸道微生物的質量約為1.2-1.5千克，接近人體肝臟的質量。

△圖源：veer圖庫

需要注意的是，每個人的腸道微生物菌群都是獨一無二的，即使是同卵雙胞胎也各不相同。這是因為，腸道微生物的組成、種類、數量及其穩定性受多種因素影響，包括遺傳基因、分娩方式、性別、飲食結構、生活環境、身體健康狀況等。

胎兒在子宮內時，處於相對少菌或無菌狀態。出生後，與外界接觸幾小時就會有細菌定植於腸道，糞便中也會出現腸桿菌和腸球菌。24-48小時後，糞便中逐漸出現雙歧桿菌、類桿菌等多種微生物。隨著嬰兒月份增大，各種微生物菌群、數量逐漸增多，成年後最終形成一個複雜而穩定的微生態系統。

健康成年人的腸道微生物菌群的種類、數量相對恆定。隨著年齡的增大，腸道微生態穩定性也會逐漸變差，這也是老年人易患各種疾病的原因之一。

種類豐富、數量巨大的腸道微生物為人體機能的正常運轉提供了保障，那麼，它是如何影響藥物的療效的呢？

藥物是否有效，腸道微生物有發言權!

腸道是人體主要的消化吸收場所，也是最大的排毒免疫器官，在維持人體免疫防禦中發揮著重要的作用，腸道內豐富的微生物群也會影響腸道發揮作用。

首先，腸道微生物能提前代謝掉藥物，讓藥物不能到達“目的地”。

研究發現，腸道微生物能夠代謝掉治療帕金森的藥物。帕金森病與大腦中多巴胺能神經細胞變性死亡有關，大多帕金森病與神經系統老化相關。

目前，治療帕金森病的主要藥物是左旋多巴（L-dopa）。左旋多巴在經小腸吸收後會進入血液，之後透過血腦屏障進入大腦，在腦內L-酪氨酸脫羧酶作用下轉變為多巴胺，發揮多巴胺替代治療的效果，從而緩解相應的症狀。

但在臨床研究發現，左旋多巴對部分患者並沒有展現出明顯療效。在多數患者體內，有1%~5% 藥物能夠真正送達大腦起作用，部分患者在服用藥物後，左旋多巴都未能進入大腦，藥物在腸道內就被代謝為多巴胺，而在腦外的多巴胺可能引發嚴重的胃腸道窘迫、心律失常等副作用，不僅導致藥物完全失效，甚至對人體帶來危險。

△圖片來源：自制

加州大學舊金山分校科研團隊通過研究腸道微生物與左旋多巴藥效的相關性，發現藥物失效的患者腸道中糞腸球菌（Enterococcus faecalis）丰度明顯高於有療效患者。這類糞腸球菌能產生一種脫羧酶，可將左旋多巴脫羧生成多巴胺，新生成的多巴胺又被降解為更小分子，最終將左旋多巴完全代謝掉。當用抗生素殺滅糞腸球菌後，可明顯改善左旋多巴對患者的療效。可見，

患者的腸道微生物影響著左旋多巴的療效。

其次，腸道微生物可能讓藥物喪失活力，沒法“使力”。

吉西他濱（Gemcitabine）是一種胞嘧啶衍生物，化學名稱為2,2′-雙氟胞嘧啶核苷，是一種細胞週期特異性代謝類抗腫瘤藥物，吉西他濱的活性代謝物吉西他濱二磷酸（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸（dFdCTP）能摻入到腫瘤細胞的DNA分子中，阻止DNA複製，從而阻止腫瘤細胞增殖。臨床上用於治療胰腺癌、乳腺癌、結腸癌等惡性實體瘤。

△圖片來源：自制

芝加哥大學科研團隊發現，如果患者腸道中存在γ-變形菌（大腸桿菌、沙雷氏菌、克雷伯氏菌等革蘭氏陰性菌），吉西他濱的治療效果就非常不好。深入的研究發現，這些γ-變形菌能產生一種活性酶，在腸道中將吉西他濱轉變為非活性形式，導致藥物失效。而當給患者服用殺滅γ-變形菌的藥物後，治療效果會得到改善。

△圖片來源：自制

此外，腸道微生物還會影響癌症患者的免疫療法。

免疫療法，即通過藥物增強患者自身的免疫能力來消滅腫瘤細胞，PD-1/PD-L1抗體藥就是其中一種。免疫細胞上有一種蛋白PD-1（programmed death 1，程序死亡分子1），腫瘤細胞會產生相應的配體分子，即PD-L1（programmed death Ligand 1，細胞程序死亡配體1），這兩種分子相互結合後產生一種分子信號，該信號會降低免疫細胞的活性，從而減弱免疫細胞對腫瘤細胞的攻擊。腫瘤就是利用這種方式隱蔽自己，得以生存。

因此，如果能想辦法阻斷PD-1與PD-L1之間的結合，就能避免它們結合後對免疫細胞的影響，這就是PD-1/PD-L1抗體藥的作用。這些抗體藥能夠與免疫細胞的PD-1蛋白或腫瘤細胞的PD-L1分子結合，從而使PD-1無法與PD-L1結合，這就有效阻斷了腫瘤細胞對免疫細胞的“矇蔽”，使免疫細胞保持活性，殺滅腫瘤細胞。

△圖片來源：Michael Konomos/埃默裡大學醫學院

PD-1/PD-L1抗體藥為腫瘤治療帶來了前所未有的變化，但臨床治療中，PD-1/PD-L1抗體免疫療法對25%的患者有明顯療效。美國MD安德森癌症中心研究團隊揭秘了其中原因，他們發現，腫瘤患者的腸道菌群組成和PD-1/PD-L1抗體免疫療法的效果之間存在顯著關聯。通過分析79名黑色素瘤患者的腸道菌群構成，研究人員發現PD-1/PD-L1抗體療法響應較好的患者腸道菌群中，長雙歧桿菌、糞腸球菌和產氣柯林斯菌等菌種的丰度較高，這些菌群可激活免疫系統，助力藥物發揮作用。動物實驗證實，若給患黑色素瘤的無菌小鼠移植這些患者的糞菌，可明顯增強PD-1/PD-L1抗體的療效，提高免疫細胞的應答，改善小鼠腫瘤的控制。

△圖片來源：圖蟲創意

每個人的腸道微生物菌群存在差異，通過研究藥物和腸道微生物之間的相互作用，分析藥物的毒性和療效，對症對人用藥，才能達到理想療效。目前，美國、中國、歐盟國家、日本等十幾個國家已投入巨資開展了“人類微生物組計劃”（Human Microbiome Project，HMP），目的就是繪製人體不同器官中微生物基因組圖譜，解析微生物菌群結構變化對人類健康的影響，研製開發新型的高效、低毒藥物。相信通過更進一步的研究，科學家們能夠揭示人體機能與腸道微生物之間的奧秘，保障人類健康。