幾乎所有的靶向藥，最終都會出現耐藥現象。但是，服用同一種靶向藥的不同病友，出現耐藥的時間卻很不相同。
有的幸運的病友，服用一種靶向藥，就管用了數年甚至更久，臨床工作中經常遇見服用二代ALK抑制劑的晚期ALK融合突變的非小細胞肺癌患者，管用5年甚至更長時間的傳奇案例。
但是，也有一部分不那麼幸運的病友，服用靶向藥幾個月甚至用藥後第一次複查就提示疾病進展。
都是攜帶相同的基因突變的病友，服用的都是同一款靶向藥，為何有人“超長待機”、有人“轉瞬即逝“？近期的研究表明，主要的原因之一是：其他同時存在的共突變！
歸根結底，癌症是由於不斷累積致癌突變導致的。
有的致癌突變致癌能力很強，一兩個、兩三個突變就導致了癌症發生，好比能力很強的兩三個土匪就湊成一個犯罪團伙、到處作惡，對這類致癌性很強、但總的致癌突變數並不是很多的腫瘤，如果一旦找到了針對性的靶向藥，一般而言，療效會較好，且療效維持時間相對而言會更久。
相反的，如果一個腫瘤是由於眾多單個致癌性都不太強的致癌突變“齊心協力“才導致的，這就好比一窩烏合之眾嘯聚而成的犯罪集團，單獨拆開來，每個致癌突變能力都沒有那麼強，但是每個致癌突變都貢獻了自己的力量。這樣一來，要是找到了針對某個或者少數幾個致癌突變的靶向藥，用一段時間，攜帶這幾個致癌突變的癌細胞死亡了，但是攜帶其他致癌突變的癌細胞又補充過來了，靶向藥的療效很難維持，這就好比一個幾百上千號人的犯罪集團，打掉其中一兩個犯罪分子，即使這一兩個犯罪分子原來是整個犯罪集團的主要頭目，但是依然不太可能完全解決問題——犯罪集團也不會坐以待斃，舊的頭目被抓被擊斃了，重新選一個新頭目就是了。
給大家舉一個具體的例子，EGFR突變的晚期肺癌，靶向藥的療效受到其他合併的共突變的影響，這一點幾年前就有權威論文的報道。
2017年，加州大學洛杉磯分校的Trever G. Bivona教授帶領的團隊檢測了1122名EGFR突變的、接受靶向藥治療的晚期肺癌患者的外周血中其餘68個重要基因的突變情況，並與療效做了關聯研究。
研究發現：
● 除了EGFR突變，每個病人平均還攜帶有2.58個其他突變，其中近90%的患者至少還攜帶其他的致癌突變，最常見的共突變發生在如下的基因上：PIK3CA, BRAF, MET, MYC, CDK6和CTNNB1；
● 對靶向治療有效的患者，攜帶的共突變更少；
● MET、NF1、CDK4、PI3KCA和APC等基因的共突變，是最影響療效的；
● 不同的共突變還影響了患者更可能發生特定部位（比如骨、腦、腎上腺、肝等）的轉移。
這樣開創性的研究，為靶向藥的療效影響因素提供了一個全新的思路。後續更大規模、設計更精細的研究不斷湧現，進一步證實了共突變對療效和生存期的影響。在眾多共突變裡，驅動基因突變以及幾大重要的抑癌基因（TP53、RB、PTEN等）共突變，是逐步被業內公認的影響因素。
EGFR突變的晚期肺癌，研究已經非常多。其他突變，也有類似的報道。
2018年底，《腫瘤學年鑑》上就報道了一組216例ALK突變的晚期非小細胞肺癌接受靶向治療的臨床數據。
研究發現：
● ALK突變的患者約有23.8%（1/4左右）的患者同時攜帶TP53突變；
● 同時攜帶TP53突變的患者，中位無疾病進展生存期（3.9個月 vs 10.3個月）和中位總生存期（15.0個月 vs 50.0個月）都明顯更短；
● 這樣的趨勢，甚至在那些接受了二代靶向藥的患者中，依然如此。
也就是說，即使靶向藥升級換代，共突變對療效的影響依然存在。
除了EGFR突變、ALK突變，其他突變也有類似的規律，比如MET突變。
MET擴增（MET拷貝數高於6）或者MET基因14號外顯子跳躍突變，是比較公認的兩類潛在的驅動基因。目前已經有不少MET靶向藥，儘管療效還沒有達到EGFR和ALK靶向藥那麼好。
研究發現：
● 289名MET基因14號外顯子跳躍突變的晚期肺癌患者，外周血同時檢測了其他68個常見的致癌基因突變，發現85%以上的標本攜帶其他共突變，平均的共突變數目是2.74個；
● 最常見的共突變是TP53，EGFR，NF1，BRAF，CDK4等，其中近40%的患者合併RAS信號通路相關的共突變；
● 同時，攜帶有RAS信號通路共突變的患者，接受單純的MET靶向藥療效更差，生存期更短。
以上眾多例子，均說明了共一個道理：
合併其他共突變的患者，接受單獨的靶向藥治療，療效不好，生存期更短。
那麼，對付這些合併多個驅動突變的患者，有什麼可行的辦法呢？目前學術界給出的答案主要是三個：
第一，就是聯合化療，化療藥反正不管什麼突變，“格殺勿論“。這方面的數據不少，不過化療的副作用，是不少病友擔心的。
第二，就是嘗試聯合多種靶向藥，在副作用和經濟能力許可的條件下，儘可能多地覆蓋腫瘤病人裡最主要的（丰度較高且致癌性較強）幾個突變。
不久前哈佛大學的Jochen K. Lennerz教授就報道了一例聯合使用奧希替尼和曲美替尼治療同時攜帶EGFR和BRAF突變的晚期肺癌患者的成功案例。
一名59歲的EGFR 19缺失突變的晚期肺癌患者，先接受了特羅凱治療，耐藥後出現了T790M突變，換三代藥奧希替尼治療，再次耐藥後出現BRAF突變，於是就給了奧希替尼聯合曲美替尼治療，結果發現同時阻斷BRAF突變和EGFR突變，果然是有效的。
下圖展示了治療前，治療3周後以及治療3個月後，肝臟以及腹腔內病灶的逐步縮小和消失。
第三，除了啟用化療、聯合針對性的靶向藥多管齊下，另一條尚需探索的路就是充分發揮免疫治療的療效。合併驅動基因突變的腫瘤，多數時候對免疫治療療效不佳，如何通過放療、化療等手段，增敏免疫治療的療效，是亟需解決同時又富有潛力的研究方向。
參考文獻
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