“儘管現在每週都有1000多篇論文對SARS-CoV-2病毒及COVID-19進行探討，但由於這種病毒的行為方式與人類所見過的任何病原體都不一樣，所以很難對它有一個清晰的認識。”
隨著全球確診的COVID-19病例數量激增，目前感染人數已超過240萬，死亡人數超過16萬人，臨床醫生和病理學家正在努力瞭解冠狀病毒對人體造成的損害。
他們意識到，雖然肺部是受感染最嚴重的器官，但它可以延伸到包括心臟和血管、腎臟、腸道和大腦在內的許多其他器官。
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耶魯大學和耶魯-紐黑文醫院的心臟病學家Harlan Krumholz說：“這種疾病幾乎可以攻擊人體內的任何一樣組織器官，這種持續性攻擊的結果將是毀滅性的。”
2020年4月17日，《Science》發表最新文章，為大家詳細介紹了新型冠狀病毒對於人體多個臟器的攻擊。文章題目為《How does coronavirus kill? Clinicians trace a ferocious rampage through the body, from brain to toes》，中文譯名為《冠狀病毒是如何殺死人的?臨床醫生們追蹤其對於人體從頭到腳的攻擊》。
理解這一病毒的強進攻性可以幫助一線醫生治療那些其他部位病變的陷入絕望的感染者。
比如，新近觀察到的凝血傾向是否會將一些輕症病例轉變為重症病例?在最壞的情況下，是否有過度的免疫反應？使用免疫抑制藥物進行治療是否會有幫助?如何解釋一些醫生報告的患者血氧水平低得驚人，但他們卻沒有呼吸困難?
以下是關於病毒如何快速攻擊人體細胞的認識，這些數據主要來自危重病人身上。儘管現在每週都有1000多篇論文對SARS-CoV-2病毒及COVID-19進行探討，但由於這種病毒的行為方式與人類所見過的任何病原體都不一樣，所以很難對它有一個清晰的認識。
如果沒有更大規模的前瞻性對照研究，科學家們就必須從小型研究和案例報告中獲取信息。然而小型研究往往樣本量較小且都是通過快速審查發表，因此可能並沒有同行評議。
拉什大學醫學中心(Rush University Medical Center)的肝臟移植醫生Nancy Reau說道：“面對這一情況，我們只能保持一種非常開放的心態，我們在通過不同的病例報道不斷學習。”
體內感染的開始
當感染者排出攜帶病毒的飛沫被其他人吸入後，新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)就會進入吸入者的鼻腔和咽喉。它在新的鼻腔內找到了新的家。
鼻腔裡的細胞富含一種叫做血管緊張素轉換酶2 (ACE2)的細胞表面受體。在人體各處，ACE2通常有助於血壓的調節，但是它的存在也意味著感染的開始。
病毒通過這種受體真正的進入細胞。一旦進入細胞內部，病毒就會利用細胞內的細胞器，製造無數個病毒拷貝。
隨著病毒的繁殖，在第一週左右，感染者體內會產生大量的病毒。此時感染者可能並不存在任何症狀，但也可能會出現發燒、乾咳、喉嚨痛、嗅覺和味覺喪失，或者頭痛和身體疼痛等不適症狀。
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如果免疫系統在最初階段沒有擊退SARS-CoV-2，那麼病毒就會沿著氣管向下蔓延，攻擊肺部，在肺部才真正發展為致命性的病毒。肺部支氣管的末端膨大為肺，每個肺泡由單層細胞排列，這些細胞富含ACE2受體。
正常情況下，氧氣通過肺泡進入毛細血管（毛細血管是位於肺泡旁的微小血管），然後氧氣通過血液被輸送到身體的其他部位。但是當免疫系統與入侵者作戰時，戰鬥本身就會破壞這種健康的氧氣傳輸過程。
前線的白細胞釋放一種叫做趨化因子的炎症分子，這些趨化因子反過來又會召喚更多的免疫細胞來瞄準並殺死被病毒感染的細胞，留下大量的液體和死細胞。
這是肺炎的基本病理過程，伴有相應的症狀，包括咳嗽、發燒、呼吸淺快，這在COVID-19患者中非常常見。
但是病情可能突然惡化，發展成一種叫做急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)的疾病。這時，患者血液中的氧氣含量急劇下降，呼吸變得更加困難。
在X光和計算機斷層掃描中，他們的肺部被白色的混濁物打得千瘡百孔。一般情況下，這些病人最終需要使用呼吸機。
許多屍體解剖顯示，他們的肺泡裡充滿了液體、白細胞、粘液和被破壞的肺細胞的碎屑，這實際就是免疫細胞與病毒對戰後的真實戰場。
病毒的深入影響——細胞因子風暴
雖然SARS-CoV-2會進入肺部，對肺部造成嚴重損害，但是實際上病毒影響範圍不僅侷限於肺部。科學家們才剛剛開始探索這種危害的範圍和性質。
一些臨床醫生懷疑，許多重症患者情況越來越差可能是免疫系統的過度反應導致的，即所謂的“細胞因子風暴”，實際上許多病毒感染都會引發這種反應，比如埃博拉病毒。
細胞因子是化學信號分子，正常情況下它介導著一個健康的免疫反應，幫助抵禦外來病毒的入侵，但在細胞因子風暴中，某些細胞因子的水平飆升，遠遠超過所需水平，免疫細胞開始無差別攻擊健康組織，最終導致血管洩漏、血壓下降、血栓形成、器官衰竭和死亡。換句話說，這幾乎等同於免疫系統啟動的“自毀程序”，選擇和病毒同歸於盡。
一些研究表明，住院的COVID-19患者血液中這些炎症誘導細胞因子水平升高。坦普爾大學醫院(Temple University Hospital)肺病學家Jamie Garfield認為：“這種疾病的實際發病率和死亡率可能是由對機體應對病毒時產生的過度炎症反應造成的。”
但並不是所有人都認同這一觀點，斯坦福大學醫學院(Stanford University School or Medicine)肺部危重症護理醫師Joseph Levitt表示：“雖然人們很快就將COVID-19與這些炎症反應聯繫起來，但我還沒有看到令人信服的數據證明這一點。”
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他還擔心抑制細胞因子反應的治療方式可能會適得其反。目前美國已經開始進行針對特定細胞因子藥物的臨床試驗。
但是Levitt擔心這些藥物可能會抑制人體對抗病毒所需的免疫反應。Levitt說：“一味的抑制正常的免疫反應產生的炎症因子就意味著允許病毒繼續進行復制，這種治療方式可能存在一定的風險。”
與此同時，一些科學家正在把注意力集中在一個完全不同的器官系統上——心臟和血管（心血管系統）。他們認為，這個系統才是導致一些病人病情迅速惡化的原因。
攻擊心血管
在意大利佈雷西亞(Brescia)，一名53歲的婦女走進當地醫院的急診室，她出現了心臟病發作的所有典型症狀，包括心電圖出現明顯的特徵波，血液中的一種血液標誌物也表明其心肌受損。
進一步的測試顯示，她的心臟出現腫脹和瘢痕，左心室（通常是心臟的動力室）非常虛弱，只能泵出正常數量血液的三分之一。
當醫生們在冠狀動脈中進行染色，尋找可能導致心臟病發作的阻塞物時，他們沒有發現任何異常。但是，另一項測試卻揭示了其心臟受損的原因——這名女子患有COVID-19。
病毒到底是如何攻擊心臟和血管的，至今仍是一個謎。但數十份的研究和論文證明這種損害在COVID-19患者中是很常見的。
3月25日發表在《JAMA Cardiology》(《美國醫學會雜誌心臟病學》)上的一篇論文記錄了中國武漢416例住院的COVID-19患者中近20%的患者出現了心臟損傷，而另一篇在武漢的研究表明，36名ICU病人中有44%患者伴有心律失常。
這種破壞似乎延伸到了血液。根據4月10日發表在《Thrombosis Research》雜誌上的一篇論文顯示，在一家荷蘭重症監護病房的184名COVID-19患者中，38%的患者血液凝結異常，近三分之一的患者已經有了血栓。
血凝塊會破裂並落在肺部，阻塞重要的動脈，這種情況被稱為肺栓塞，據報道已經有19名患者死於這種情況。
動脈血栓也會進入大腦，導致中風。哥倫比亞大學醫學中心（Columbia University Medical Center）心血管醫學研究員Behnood Bikdeli發現，許多病人體內D -二聚體（D -dimer）含量非常高，而D -二聚體是血凝塊的副產品。
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Bikdeli說：“隨著我們的觀察不斷深入，我們發現血凝塊是導致COVID-19患者病情嚴重程度和死亡率的主要因素。”
感染本身就可能導致血管收縮，有報告顯示手指和腳趾缺血——血液流動減少，導致手指腫脹、疼痛和組織死亡。而在這種情況下，血栓的形成無疑會加重患者的病情。
在肺部，血管收縮可能有助於解釋由COVID-19患者中出現的一種令人困惑的現象，即一些患者血液氧合素水平極低，但卻沒有喘不過氣來的症狀。
在疾病的某些階段，這種病毒可能會改變幫助調節血壓和收縮血管的激素平衡，所以氧氣的吸收是被血管的收縮所阻礙，而不是被阻塞的肺泡所阻礙。
Levitt說：“有一種理論認為，病毒會影響血管生物學，這就是為什麼我們會看到氧氣水平非常低的原因。”
如果SARS-CoV-2針對的是血管，這也可以解釋為什麼那些先前就有血管損傷的患者，例如糖尿病和高血壓患者，會面臨更高的重症風險。
美國疾病控制與預防中心(CDC)最近對美國14個州住院病人的數據發現，住院病人中約有三分之一的人患有慢性肺病，幾乎同樣多的人患有糖尿病，近一半的人患有高血壓。
賓夕法尼亞大學醫院(HUP)肺部疾病專家Nilam Mangalmurti說：“令人震驚的是，ICU裡沒有大量哮喘患者或其他呼吸道疾病患者，疾病的風險因素似乎只與心血管相關疾病有關，包括糖尿病、肥胖、高年齡段、高血壓。”
科學家們正在努力研究到底是什麼導致了心血管損傷，並做出如下假設：
- 病毒可能會直接攻擊心臟和血管的內膜，因為心臟內膜和鼻子和肺泡一樣富含ACE2受體；
- 可能是由於肺部混亂造成的缺氧損害了血管結構；
- 可能由於細胞因子風暴在破壞其他器官的同時也損傷了心臟。
然而，實際上有關這方面的研究還在起步階段，還有太多的問題無法解答，比如因為目前無法解釋什麼樣的人更易受到損傷，為什麼有些人感染後病症更重，為什麼疫情在一些病人身上發展迅速，為什麼有些患者的治療非常難恢復等。
病毒的其他戰場——腎臟
全球範圍內對肺功能衰竭流行導致的呼吸機短缺的擔憂引起了廣泛關注。因此，為了儘可能保障患者的治療，醫院爭相購買另一種設備：透析機。
紐約大學朗格尼醫學中心的神經學家Jennifer Frontera說：“一般而言，COVID-19患者不是死於肺衰竭，他們就是死於腎衰竭。”腎臟由於富含ACE2受體，因此可能成為另一個病毒的靶器官。
目前，朗格尼醫學中心已經治療了數千名COVID-19患者，由於儀器的短缺，醫院正在開發一種使用不同設備的透析方案，以支持更多患者的治療。
據研究顯示，武漢85名住院患者中有27%患有腎衰竭。另一份研究報告稱，在中國湖北和四川兩省近200名住院的COVID-19患者中，59%的患者尿液中含有蛋白質，44%的患者尿液中有血液，兩者都表明了腎臟受損。
那些患有急性腎損傷(AKI)的患者，其死亡率是沒有急性腎損傷的COVID-19患者的5倍多。
中國科學研究院蘇州生物醫學工程技術研究所神經科學家Hongbo Jia說：“儘管肺部是主要的‘戰場’，但是一小部分病毒可能會攻擊腎臟。就像在真正的戰場上一樣，部分病毒可能轉移戰場，如果兩個部位同時受到攻擊，每個部位都會受損很嚴重。”
在一項研究中，對患者的屍檢發現，患者腎臟電子顯微照片中存在病毒顆粒，這表明腎臟在感染過程中受到了直接攻擊。
但腎臟損傷也可能是附帶損害，呼吸機的治療增加了腎臟損傷的風險；抗病毒藥物包括正在COVID-19患者身上試驗的remdesivir可能也同樣會增加腎臟受損風險；細胞因子風暴也能顯著減少流向腎臟的血液，造成致命的損傷。
而像糖尿病這樣已經存在的疾病會增加腎臟受傷的幾率。西北腎臟中心的首席醫療官Suzanne Watnick說：“對於已經患有慢性腎臟疾病的患者而言，他們轉變為急性腎臟損傷的風險更高。”
病毒攻擊大腦
COVID-19患者的另一組顯著的症狀集中在大腦和中樞神經系統。Frontera說，在所在的醫院中有5%到10%的COVID-19患者需要神經科醫生協助治療。
但她認為這一數字可能遠遠低於神經受損的患者人數，因為其中許多患者服用了鎮靜劑和呼吸機，可能會掩蓋神經上的不適症狀。
Fronter見過COVID-19患者伴有腦炎、癲癇和“交感神經風暴”（交感神經系統的過度反應會導致癲癇樣症狀，通常見於腦外傷後的患者），還有一些COVID-19的患者會短暫地失去意識、中風、失去嗅覺等症狀。
研究人員想知道，在某些情況下，感染是否會抑制腦幹反射，對腦幹反射的抑制也可以解釋為什麼有些病人在血氧水平極低的狀態下，卻並沒有表現出氣喘吁吁地呼吸空氣的症狀。
約翰斯·霍普金斯醫學院(Johns Hopkins Medicine)的重症監護醫師Robert Stevens說，ACE2受體同樣存在於神經皮層和腦幹中，但尚不清楚病毒是在什麼情況下進入大腦並與這些受體相互作用的。
4月3日，一個來自日本的研究小組的案例研究在《International Journal of Infectious Diseases》上發表，研究人員在一名罹患腦膜炎和腦炎的19歲COVID-19患者的腦脊液中發現了新冠病毒，這表明該病毒也可以穿透中樞神經系統，造成腦部炎症。
但其他因素可能會損害大腦。例如，細胞因子風暴可能導致腦腫脹，血液凝塊的剝離可能引發中風。
上個月，匹茲堡大學醫學中心(University of Pittsburgh Medical Center)的神經病學家Sherry Chou組織了一個全球聯盟，該聯盟目前包括50箇中心，從已經接受治療的患者那裡收集神經學數據。
早期目標很簡單，確定住院病人中神經併發症的發生率，並記錄他們的情況。Chou和她的同事希望收集掃描、實驗室測試和其他數據，以更好地瞭解病毒對包括大腦在內的神經系統的影響。
Chou推測了一種病毒入侵大腦的可能途徑，即通過鼻子，然後向上，通過嗅球，進入大腦（這也解釋了部分患者出現嗅覺喪失的症狀）。但同時Chou也認為，還需要更多的證據來證實這一路徑發生的可能性。
病毒入侵腸道
3月初，一名71歲的密歇根州婦女從尼羅河旅遊歸來，她伴有腹瀉、便血、嘔吐和腹痛。起初，醫生懷疑她有一種常見的胃腸疾病病，比如沙門氏菌感染。
但在她出現咳嗽症狀後，醫生通過鼻腔拭子檢測發現其新型冠狀病毒檢測呈陽性。《The American Journal of Gastroenterology》( 《美國胃腸病學雜誌》，AJG)在網上發表的一篇論文稱，在胃鏡檢查中發現的糞便樣本中病毒RNA呈陽性，同時也伴有結腸損傷的跡象，這表明新型冠狀病毒會破壞胃腸道(Gl)。
實際上越來越多的證據表明，這種新型冠狀病毒，可以感染下消化道的內壁，因為消化道細胞同樣含有大量的ACE2受體。目前在多達53%的患者糞便樣本中發現了病毒RNA。
《Gastroenterology》雜誌上發表的一篇來自中國研究人員的論文報告顯示，一名19歲的COVID-19患者的胃、十二指腸和直腸細胞組織活檢中均發現了這種病毒的蛋白外殼。貝勒醫學院的病毒學家Mary Estes認為，病毒能夠在胃腸道中複製。
洛杉磯Cedars-Sinai醫療中心的Brennan Spiegel是AJG的聯合主編，他說，最近的研究報告顯示，多達一半的患者(各研究中平均約20%)出現腹瀉症狀。
Spiegel等人說，美國疾病控制與預防中心列出的COVID-19感染症狀實際上並不包括胃腸道症狀，這可能會導致一些COVID-19患者在初期只表現胃腸道疾病症狀時被醫生忽略了其可能已經感染SARS-CoV-2。
病毒在消化道的存在增加了其能夠通過糞便傳播的可能性。但目前還不清楚糞便中是否含有完整的傳染性病毒，只能表明可以檢出RNA和蛋白質。
愛荷華大學的冠狀病毒專家Stanley Perlman說：“迄今為止，我們沒有證據表明糞便傳播的可能性。”
美國疾病控制與預防中心認為，根據非典型肺炎（SARS）和導致中東呼吸綜合徵（MERS）的病毒的經驗，SARS-CoV-2在糞便傳播的風險可能很低。
腸道並不是疾病在體內傳播的終點。目前，超過三分之一的住院病人患上了結膜炎；其他報告顯示患者伴有肝損傷；在中國兩個中心住院的COVID-19患者中，超過一半的人體內的酶水平升高，表明肝或膽管損傷。
但是一些專家認為，這些多臟器損傷大多是由於病毒導致的身體機能衰竭時發生附屬事件，如藥物或免疫系統超負荷，就可能導致肝損傷。
這篇有關COVID-19對人體器官造成的破壞還僅僅是一個框架。還需要更多的研究，才能清晰地看到病毒真正的影響範圍，以及它可能引發的心血管和免疫效應的連鎖反應。隨著科學的飛速發展，研究人員希望找到更全面的治療方法。
參考資料：
https://www.sciencemag.org/news/2020/04/how-does-coronavirus-kill-clinicians-trace-ferocious-rampage-through-body-brain-toes#
https://covid19.who.int/
本文轉自：國際科學微信號
