Science | 柳紅等合作團隊開發出新型抗SARS-CoV-2病毒候選藥物

責編丨兮


截止2020年4月22日,由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染引起的肺炎(COVID-19)全球確診病例接近260萬,感染死亡人數已超過17萬,已發展為全球性的大流行病,且目前尚無特效的抗病毒藥物和疫苗用於COVID-19的治療。

SARS-CoV-2屬於單正鏈的RNA病毒,和SARS-CoV以及MERS-CoV具有較高的同源性。該病毒感染進入宿主細胞後,在宿主細胞的幫助下,其遺傳物質RNA首先翻譯表達出兩條多聚蛋白前體(pp1a和pp1ab),多聚蛋白前體在3CL蛋白酶和木瓜樣蛋白酶的作用下發生分子內的切割產生多個非結構蛋白,由於3CL蛋白酶至少負責11個位點的切割,故又稱之為主蛋白酶(main protease,Mpro)。多聚蛋白前體產生的非結構蛋白參與了病毒亞基因RNA和四個結構蛋白(E蛋白、M蛋白、S蛋白和N蛋白)的產生,進而完成子代病毒的繁衍與釋放。由於主蛋白酶在病毒的生命週期中起到了至關重要的作用,且人體內沒有同源蛋白,故主蛋白酶是一個抗病毒藥物研發的理想靶點

2020年4月22日,中國科學院上海藥物研究所柳紅//許葉春/蔣華良

團隊聯合上海科技大學楊海濤/饒子和團隊和中國科學院武漢病毒所張磊砢/肖庚富團隊通力合作在Science上發表題為Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease文章,在抗新型冠狀病毒藥物研究中取得重要進展,發現一類結構新穎、高效、安全的抗SARS-CoV-2病毒候選藥物。該研究成果已於3月28號發表在生物預印本網站bioRxiv上。

Science | 柳紅等合作團隊開發出新型抗SARS-CoV-2病毒候選藥物

柳紅/蔣華良團隊多年來從事抗病毒藥物研發並積累了豐富的經驗。基於冠狀病毒主蛋白酶三維結構,該團隊設計併合成了兩個擬肽類化合物11a和11b。這兩個化合物在體外展示出對SARS-CoV-2 Mpro極佳的抑制活性 (11a: IC50 = 0.053 ± 0.005 μM,11b: IC50 = 0.040 ± 0.002 μM),同時抗病毒活性測試結果表明,化合物11a和11b都具有較好的抗病毒效果,EC50分別為0.53 μM和0.72 μM。更為重要的是這兩類化合物均展示出良好的體內藥代動力學性質和安全性,有開發成為抗SARS-CoV-2新藥的潛力

Science | 柳紅等合作團隊開發出新型抗SARS-CoV-2病毒候選藥物

圖1 SARS-CoV-2主蛋白酶抑制劑的設計策略及化合物11a和11b的化學結構


化合物11a和11b與SARS-CoV-2主蛋白酶複合物的三維結構顯示這兩個化合物均佔據底物結合口袋,其中化合物的醛基和蛋白酶催化位點145位半胱氨酸殘基形成共價鍵,牢牢地將其鎖住。高分辨的複合物結構信息不僅展示了化合物11a和11b與主蛋白酶精確的互作模式,還揭示了化合物抑制病毒蛋白酶的分子機制。

Science | 柳紅等合作團隊開發出新型抗SARS-CoV-2病毒候選藥物

圖2 化合物11a和11b與SARS-CoV-2主蛋白酶晶體複合物及結合模型


據悉,中科院上海藥物研究所柳紅研究員、上海科技大學楊海濤教授、中科院武漢病毒所張磊砢副研究員和中科院上海藥物研究所許葉春研究員為本文的共同通訊作者。其中,柳紅/許葉春/蔣華良團隊完成化合物的設計、合成和酶水平抑制活性評價, 張磊砢/肖庚富團隊完成細胞水平的抗病毒的活性評估,楊海濤/饒子和團隊完成化合物與靶蛋白複合物晶體結構的解析工作。該研究還得到國家成都新藥安全性評價中心的大力支持。中科院上海藥物所與中國藥科大學聯合培養博士生戴文豪、上海科技大學免疫化學研究所副研究員張兵博士、武漢病毒所博士生

姜夏銘和中科院上海藥物所博士生蘇海霞為本文的共同第一作者。


原文鏈接:
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/21/science.abb4489/tab-pdf


分享到:


相關文章: