慢性骨髓增殖性腫瘤（MPNs），包括原發性血小板增多症（ET）、真性紅細胞增多症（PV）和原發性骨髓纖維化（PMF）。在疾病的自然進程中不良事件發生率為12.7%/10年，包括：血管栓塞事件、急性髓系白血病的轉化和二次原發腫瘤。
血管栓塞
在任何年齡組段，MPNs患者的血管栓塞事件發生率均明顯高於對照組，其中動脈栓塞比例高於靜脈血栓形成。
2019年一項薈萃分析，共納入29項隊列研究（8項前瞻性研究和21項回顧性研究）13436例MPN患者。診斷時，MPN患者的總血栓形成率為20.0%（95%CI，16.6-23.8%）。其中，動脈血栓形成率為16.2%（95%CI，13.0-20.0%），靜脈血栓形成發生率為6.2%（95%CI，4.9-7.8%）。
常見的血栓事件包括腦血管病/短暫性腦缺血發作、冠心病和深靜脈血栓形成。
出血併發症的總患病率為6.2%（95%CI，5.0-7.8%；），常見的出血部位包括胃腸道出血、粘膜出血和皮膚出血。
血管栓塞與二次腫瘤發生的相關性
血栓事件的發生是否與二次腫瘤發生的風險相關，意大利羅馬Catholic大學血液病研究所採用了巢式病例對照研究，從30個歐洲白血病網絡（ELN）中心篩選了診斷為二次腫瘤的MPNs患者與對照組進行分析。
研究顯示，雖然在每個隊列中，MPN診斷前的血栓事件發生率相似（20%），但與對照組相比，MPN診斷後和二次腫瘤診斷前的血栓事件發生概率明顯增高，其中，動脈栓塞事件的發生概率更高。此外，雖然靜脈血栓形成相對少見，但是如果出現內臟靜脈血栓那麼二次腫瘤的發生率也相應增高。同時，反覆血栓形成的患者也有更高的二次腫瘤風險。
在二次腫瘤組患者，動脈栓塞的發生率逐年提升，而靜脈血栓形成的發生率並沒有隨著時間升高。
阿司匹林的保護作用
大多數患者（76%二次腫瘤組和80%對照組）按照ELN指南接受了低劑量阿司匹林，作為二級預防或作為PV的一級預防。進一步的分析顯示阿司匹林（100毫克/天；中位暴露時間，4.5年）與女性生殖道癌症（包括卵巢癌、子宮內膜癌和乳腺癌）的風險降低密切相關（OR，0.47；0.25-0.89）。
但是在意大利的這項研究中，並沒有發現低劑量阿司匹林可以降低其它類型腫瘤的發生（如結直腸癌，皮膚癌和血液系統腫瘤）。後續的研究需要進一步明確，低劑量的阿司匹林除了預防血管栓塞事件之外，是否可以降低MPNs患者二次腫瘤的風險。
細胞毒藥物是否有致二次腫瘤發生的風險
羥基脲用於治療MPNs是否會增加血液系統和非血液系統實體瘤的風險？這是MPN治療中經常討論的問題。
意大利的研究顯示，有70%的MPNs患者接受了羥基脲治療，羥基脲治療對於二次腫瘤發生組和對照組血栓事件的發生率並沒有差別。但是，在沒有羥基脲治療的情況下，二次腫瘤組患者的動脈栓塞事件發生率增高。該研究由於羥基脲暴露的中位持續時間相對較短（平均3年；範圍：1.2-6.1），還需進一步隨訪才能獲得明確結論。
2019年報道了相似的研究結果，一項國際巢式病例對照研究，入組1881例MPNs患者。其中（n = 647）發生二次腫瘤，研究目的是評估細胞毒性藥物治療後患二次腫瘤的風險。
研究顯示，暴露於羥基脲（HU）的患者（中位：3年）與未暴露患者相比總體發生二次腫瘤的風險相近（OR = 1.06，95%CI 0.82-1.38）。在多變量分析中，HU患非黑色素瘤（NM）皮膚癌的風險與對照組為相比高出兩倍（OR= 2.28，95%CI 1.15-4.51）。研究同時顯示：哌泊溴烷（OR = 3.74，95%CI 1.00-14.01）、柔紅黴素（OR = 3.87，95%CI1.18-12.75）和聯合化療（OR = 3.47，95%CI 1.55-7.75）的非NM皮膚癌風險也顯著增高。但是與未暴露的患者相比，這三種藥物並沒有顯示出其它實體腫瘤和血液系統腫瘤的高風險。當然，其它治療藥物如干擾素、白消安和阿那格雷並沒有發現會增加二次腫瘤風險。
需要注意的是，也有相反的研究結論，認為MPNs患者主要死亡原因是二次腫瘤的發生，暴露於特定的細胞毒藥物，如羥基脲或柔紅黴素，可能與後續二次腫瘤發生相關。
總結
& 動脈栓塞是MPN進程中主要併發症之一
& MPNs診斷後發生的動脈栓塞或者內臟靜脈血栓形成，預示患者有二次原發腫瘤的高風險
& MPNs最常見的二次原發腫瘤類型：前列腺癌、乳腺癌、結直腸癌、肺癌和婦科腫瘤，建議針對不同類型的腫瘤進行篩查和早期檢測
& 細胞毒藥物有導致二次腫瘤的風險的傾向，對於歐美人群需要注意非NM的皮膚癌，不同人種尚需進一步研究和長期隨訪
& 阿司匹林除了血栓預防之外，可能可以降低二次原發腫瘤風險，尤其對於女性患者，但確切獲益需要大樣本長期評估
參考文獻：
Arterial thrombosis in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms predicts second cancer: a case-control study. Blood，2020.
A systematic review and meta-analysis of the prevalence of thrombosis and bleeding at diagnosis of Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. BMC Cancer. 2019
Second cancer in Philadelphia negative myeloproliferative neoplasms (MPN-K). A nested case-control studyLeukemia. 2019
