對話大咖
編者按
當地時間2020年2月14日，國際著名的腫瘤學領域期刊《臨床腫瘤研究》（Clinical Cancer Research）在線全文發表了由首都醫科大學附屬北京胸科醫院張樹才教授牽頭進行的INCREASE研究，即埃克替尼加量治療EGFR 21外顯子L858R突變（21-L858R）晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的II期臨床研究。該研究從最初的設想到實施、最終完成歷時9年。結果顯示，埃克替尼加量可以使21-L858R突變肺癌患者獲益，改變了21-L858R突變TKI療效比不上19外顯子缺失突變的現狀，為21-L858R突變人群帶來新的治療選擇。
張樹才
【醫悅匯】特邀參與INCREASE研究的專家，中國醫科科學院腫瘤醫院王燕教授、河北省胸科醫院趙敏教授共同解讀INCREASE研究，探討EGFR突變患者不同突變類型人群的治療現狀與策略。
訪談專家簡介
王燕
中國醫學科學院腫瘤醫院內科主任醫師，博士研究生導師。中國抗癌協會肺癌專業委員會委員、中國臨床腫瘤學會（CSCO）第二屆理事、北京腫瘤防治研究會轉化醫學分委會候任主任委員、北京腫瘤防治研究會轉化醫學肺癌分委會常務委員、中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會常務委員、中國醫藥質量管理協會細胞治療質量控制與研究專業委員會常委、中國研究型醫院學會分子腫瘤與免疫治療專業委員會常委、中國老年學學會腫瘤專業委員會肺癌分會常委、《中國肺癌雜誌》和《英國醫學雜誌中文版》編委等。
趙敏
醫學博士，碩導，河北省胸科醫院肺腫瘤二科主任。兼任河北省預防醫學會肺癌防治專業委員會副主任委員、河北省女醫師協會放射腫瘤專業委員會副主任委員、中國研究型醫院精準醫學與腫瘤MDT專業委員會常委、華人放射治療腫瘤學協作組常委、河北省抗癌協會腫瘤放射治療專業委員會常務委員、河北省抗癌協會腫瘤內科專業委員會委員、河北省抗癌協會生物治療專業委員會常委等。
訪談
醫悅匯：作為INCREASE研究的參研單位，請您對INCREASE研究的結果和指導意義進行解讀。
王燕教授：作為INCREASE研究的主要成員之一，我深切感受到了開展此類臨床研究的艱辛所在。INCREASE研究是一項隨機對照的Ⅱ期臨床研究，入組歷時兩年半，253例患者參與進來，最終在大家共同努力和堅持下順利完成，其中艱難不言而喻，因此項目本身即是亮點。
在本項目設計之初，我們不僅預期到EGFR兩種主要突變形式——21-L858R和19 del患者的TKI療效和預後不一致，而且預期到可以通過給凱美納加量的方式來彌補前者的不足，當然最終結果與預期一致，不負所望。
我們可以看到在21點突變的兩組中：首先，加倍劑量組（73%）相比常規劑量組（48%）有效率明顯提高；凱美納加量組PFS是12.9個月，常規計量組則是9.2個月，前者比後者延長3.7個月，這在統計學中可謂差異顯著。其次，21-L858R加量組和19 del組數據具有可比性，某種意義上來說，此種加量的方式確實能夠彌補不同突變之間的療效差異。再者，我們還看到在腦轉移患者的亞組分析中，21-L858R加量組PFS達到14.4個月，19 del常規劑量組為13.4個月，而21-L858R常規劑量組只有8.8個月。在亞組試驗中，我們總結認為，埃克替尼加量方式確實存在治療優勢，且不良反應未明顯增加。
可能會有一些讀者疑問，INCREASE研究歷時5年，那麼最初研究的問題此時是否還有意義？比如不同突變之間的TKI的療效差異是否還依然存在？本項研究結果對臨床是否還有指導意義？針對這個問題，我們橫向比較了新藥的臨床數據，結論是雖然過去5年，但我們對於EGFR不同突變、特點及治療的效果問題仍然沒有解決，所以說這個研究實際上並沒有過時，它對臨床的指導意義依舊存在。
接下來，仔細對比不同研究中的數據，推導埃克替尼加量方式是否對臨床策略仍有一定借鑑作用。現在存在三代TKI 奧希替尼、二代TKI達克替尼以及一代TKI加抗血管生成藥物的A+T模式中， 21-L858R患者的療效能達到什麼樣的程度？在INCREASE研究中，21-L858R加量組的PFS是12.9個月；在FLAURA研究中，21-L858R患者的奧希替尼治療的PFS是14.4個月；在ARCHER1050研究中，達克替尼的PFS則是12.3個月；在A+T研究當中,時間更長達到18個月。從單純數字上看，凱美納加量並不劣於其他治療方案，依舊可以作為臨床推薦的方式之一，當然A+T模式更有前景，而加量後追加抗血管生成藥物能否達到更好的效果，則需要我們進一步去追尋了。
剛才提到對於腦轉移患者來說，凱美納加量治療也是一種比較好的方式。在ARCHER1050當中，達克替尼沒有腦轉移的數據。而在FLAURA研究中，奧希替尼對腦轉移這一組的PFS是15.2個月；在A+T模式中，目前也沒有給出具體的數字，只是表明腦轉移風險下降50%左右，這跟我們INCREASE研究當中數據也有可比性。
時至今日，不同的突變對藥物的敏感性和預後確實不一樣，這仍是需要解決的臨床問題。對於21-L858R患者，INCREASE研究結果告訴我們，埃克替尼加量治療可以作為臨床治療決策當中的一個選擇。
醫悅匯：INCREASE研究結果在《臨床腫瘤研究》（Clinical Cancer Research）上在線發表，作為研究的參與者，您認為該研究的亮點有哪些？
趙敏教授：對於我來講，我確實真的是非常榮幸能夠參加INCREASE研究，也非常高興看到他在線發表。眾所周知肺癌是一個發病率和死亡率非常高的惡性腫瘤，肺癌中80%以上是非小細胞肺癌。對於非小細胞肺癌的治療，EGFR-TKI具有里程碑式的意義。
在EGFR陽性NSCLC的治療中，臨床實踐和文獻報道均顯示，21點突變患者的TKI治療療效劣於19外顯子缺失患者。對此，臨床醫務工作者一直在探索應對的策略，其中一個策略是如果將TKI藥物加量，是否能獲得更好的療效？因為一代EGKR-TKI埃克替尼具有非常寬的安全治療窗，所以通過藥物加量來提高療效的設想就成為可能，基於此，INCREASE研究得以開展。
可以說，INCREASE研究設計的非常巧妙，由21-L858R常規劑量組、21-L858R加量劑量組和19 del常規治療劑量組構成，一方面可以評估加量治療的療效是否有所提高，另一方面可以評估在藥物加量之後，治療的副作用是否會同時提高？事實上INCREASE研究最終也達到了一個非常好的研究終點，21-L858R加量劑量組患者的PFS達到了 12.9個月，對比常規劑量組的9.2個月，可以看到療效明顯的提升。另外，整體的副作用較小，主要是一級和二級不良反應，患者能夠耐受。
此外，這項臨床研究在入組時對患者的PS評分要求不高，比較符合臨床實際工作，所以INCREASE研究不僅是一個有價值的隨機對照研究，還是一個非常接近真實世界應用的研究。因此，INCREASE研究結果對臨床日常診療工作來講非常具有指導價值。
醫悅匯：埃克替尼上市已有9年，INCREASE研究結果的出爐，讓我們對埃克替尼的優勢有了更深入的認識，您認為埃克替尼的研究價值和方向有哪些？
趙敏教授：相比而言，埃克替尼最大的優勢是它的安全性非常好。這為他將來的發展提供了可能——聯合，如EGFR-TKI聯合化療即T+C方案、EGFR-TKI聯合抗血管生成治療即A+T方案。因為埃克替尼本身安全性好，所以即使聯合用藥總體副作用也不是很大，所以可能聯合用藥將來是他的發展方向之一。
此外，在埃克替尼加量試驗中，目前我們也看到了非常好的治療數據，併為21-L858R患者提供了新的治療選擇。
往期回顧
☞INCREASE研究解讀 | 21-L858R突變NSCLC靶向治療的現狀與優化
☞INCREASE研究解讀 | 埃克替尼加量成為21-L858R突變人群新選擇！
☞INCREASE研究解讀 | 21-L858R突變NSCLC治療新選擇——雙倍劑量的埃克替尼
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