对话大咖
编者按
当地时间2020年2月14日，国际著名的肿瘤学领域期刊《临床肿瘤研究》（Clinical Cancer Research）在线全文发表了由首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授牵头进行的INCREASE研究，即埃克替尼加量治疗EGFR 21外显子L858R突变（21-L858R）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床研究。该研究从最初的设想到实施、最终完成历时9年。结果显示，埃克替尼加量可以使21-L858R突变肺癌患者获益，改变了21-L858R突变TKI疗效比不上19外显子缺失突变的现状，为21-L858R突变人群带来新的治疗选择。
张树才
【医悦汇】特邀参与INCREASE研究的专家，中国医科科学院肿瘤医院王燕教授、河北省胸科医院赵敏教授共同解读INCREASE研究，探讨EGFR突变患者不同突变类型人群的治疗现状与策略。
访谈专家简介
王燕
中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师，博士研究生导师。中国抗癌协会肺癌专业委员会委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）第二届理事、北京肿瘤防治研究会转化医学分委会候任主任委员、北京肿瘤防治研究会转化医学肺癌分委会常务委员、中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员、中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会常委、中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会常委、中国老年学学会肿瘤专业委员会肺癌分会常委、《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委等。
赵敏
医学博士，硕导，河北省胸科医院肺肿瘤二科主任。兼任河北省预防医学会肺癌防治专业委员会副主任委员、河北省女医师协会放射肿瘤专业委员会副主任委员、中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委、华人放射治疗肿瘤学协作组常委、河北省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会常务委员、河北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员、河北省抗癌协会生物治疗专业委员会常委等。
访谈
医悦汇：作为INCREASE研究的参研单位，请您对INCREASE研究的结果和指导意义进行解读。
王燕教授：作为INCREASE研究的主要成员之一，我深切感受到了开展此类临床研究的艰辛所在。INCREASE研究是一项随机对照的Ⅱ期临床研究，入组历时两年半，253例患者参与进来，最终在大家共同努力和坚持下顺利完成，其中艰难不言而喻，因此项目本身即是亮点。
在本项目设计之初，我们不仅预期到EGFR两种主要突变形式——21-L858R和19 del患者的TKI疗效和预后不一致，而且预期到可以通过给凯美纳加量的方式来弥补前者的不足，当然最终结果与预期一致，不负所望。
我们可以看到在21点突变的两组中：首先，加倍剂量组（73%）相比常规剂量组（48%）有效率明显提高；凯美纳加量组PFS是12.9个月，常规计量组则是9.2个月，前者比后者延长3.7个月，这在统计学中可谓差异显著。其次，21-L858R加量组和19 del组数据具有可比性，某种意义上来说，此种加量的方式确实能够弥补不同突变之间的疗效差异。再者，我们还看到在脑转移患者的亚组分析中，21-L858R加量组PFS达到14.4个月，19 del常规剂量组为13.4个月，而21-L858R常规剂量组只有8.8个月。在亚组试验中，我们总结认为，埃克替尼加量方式确实存在治疗优势，且不良反应未明显增加。
可能会有一些读者疑问，INCREASE研究历时5年，那么最初研究的问题此时是否还有意义？比如不同突变之间的TKI的疗效差异是否还依然存在？本项研究结果对临床是否还有指导意义？针对这个问题，我们横向比较了新药的临床数据，结论是虽然过去5年，但我们对于EGFR不同突变、特点及治疗的效果问题仍然没有解决，所以说这个研究实际上并没有过时，它对临床的指导意义依旧存在。
接下来，仔细对比不同研究中的数据，推导埃克替尼加量方式是否对临床策略仍有一定借鉴作用。现在存在三代TKI 奥希替尼、二代TKI达克替尼以及一代TKI加抗血管生成药物的A+T模式中， 21-L858R患者的疗效能达到什么样的程度？在INCREASE研究中，21-L858R加量组的PFS是12.9个月；在FLAURA研究中，21-L858R患者的奥希替尼治疗的PFS是14.4个月；在ARCHER1050研究中，达克替尼的PFS则是12.3个月；在A+T研究当中,时间更长达到18个月。从单纯数字上看，凯美纳加量并不劣于其他治疗方案，依旧可以作为临床推荐的方式之一，当然A+T模式更有前景，而加量后追加抗血管生成药物能否达到更好的效果，则需要我们进一步去追寻了。
刚才提到对于脑转移患者来说，凯美纳加量治疗也是一种比较好的方式。在ARCHER1050当中，达克替尼没有脑转移的数据。而在FLAURA研究中，奥希替尼对脑转移这一组的PFS是15.2个月；在A+T模式中，目前也没有给出具体的数字，只是表明脑转移风险下降50%左右，这跟我们INCREASE研究当中数据也有可比性。
时至今日，不同的突变对药物的敏感性和预后确实不一样，这仍是需要解决的临床问题。对于21-L858R患者，INCREASE研究结果告诉我们，埃克替尼加量治疗可以作为临床治疗决策当中的一个选择。
医悦汇：INCREASE研究结果在《临床肿瘤研究》（Clinical Cancer Research）上在线发表，作为研究的参与者，您认为该研究的亮点有哪些？
赵敏教授：对于我来讲，我确实真的是非常荣幸能够参加INCREASE研究，也非常高兴看到他在线发表。众所周知肺癌是一个发病率和死亡率非常高的恶性肿瘤，肺癌中80%以上是非小细胞肺癌。对于非小细胞肺癌的治疗，EGFR-TKI具有里程碑式的意义。
在EGFR阳性NSCLC的治疗中，临床实践和文献报道均显示，21点突变患者的TKI治疗疗效劣于19外显子缺失患者。对此，临床医务工作者一直在探索应对的策略，其中一个策略是如果将TKI药物加量，是否能获得更好的疗效？因为一代EGKR-TKI埃克替尼具有非常宽的安全治疗窗，所以通过药物加量来提高疗效的设想就成为可能，基于此，INCREASE研究得以开展。
可以说，INCREASE研究设计的非常巧妙，由21-L858R常规剂量组、21-L858R加量剂量组和19 del常规治疗剂量组构成，一方面可以评估加量治疗的疗效是否有所提高，另一方面可以评估在药物加量之后，治疗的副作用是否会同时提高？事实上INCREASE研究最终也达到了一个非常好的研究终点，21-L858R加量剂量组患者的PFS达到了 12.9个月，对比常规剂量组的9.2个月，可以看到疗效明显的提升。另外，整体的副作用较小，主要是一级和二级不良反应，患者能够耐受。
此外，这项临床研究在入组时对患者的PS评分要求不高，比较符合临床实际工作，所以INCREASE研究不仅是一个有价值的随机对照研究，还是一个非常接近真实世界应用的研究。因此，INCREASE研究结果对临床日常诊疗工作来讲非常具有指导价值。
医悦汇：埃克替尼上市已有9年，INCREASE研究结果的出炉，让我们对埃克替尼的优势有了更深入的认识，您认为埃克替尼的研究价值和方向有哪些？
赵敏教授：相比而言，埃克替尼最大的优势是它的安全性非常好。这为他将来的发展提供了可能——联合，如EGFR-TKI联合化疗即T+C方案、EGFR-TKI联合抗血管生成治疗即A+T方案。因为埃克替尼本身安全性好，所以即使联合用药总体副作用也不是很大，所以可能联合用药将来是他的发展方向之一。
此外，在埃克替尼加量试验中，目前我们也看到了非常好的治疗数据，并为21-L858R患者提供了新的治疗选择。
往期回顾
☞INCREASE研究解读 | 21-L858R突变NSCLC靶向治疗的现状与优化
☞INCREASE研究解读 | 埃克替尼加量成为21-L858R突变人群新选择！
☞INCREASE研究解读 | 21-L858R突变NSCLC治疗新选择——双倍剂量的埃克替尼
版权声明
本文版权归医悦汇所有。欢迎转发分享，其他任何媒体如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：医悦汇"。
