近年來隨著新藥的增多，多發性骨髓瘤的多項臨床研究中出現了療效更優的治療方案，臨床指南中多發性骨髓瘤的前線治療方案推薦也不斷更新。4月17日下午，“寰宇時刻-國際血液疾病高峰對話”有幸請到了國際骨髓瘤協會副主席Philippe Moreau教授、蘇州大學附屬第一醫院吳德沛教授、傅琤琤教授、上海長征醫院杜鵑教授和四川大學華西醫院張麗副教授，就多發性骨髓瘤患者的前線治療方案進行交流。以下是詳細內容。
Q：在歐洲，對於不適合移植的多發性骨髓瘤患者的一線治療策略是什麼樣的？
Philippe Moreau教授
歐洲對於不適合自體造血幹細胞移植(ASCT)的多發性骨髓瘤(MM)患者的治療方案與中國相似。其中 VMP、VRd和Rd由於三期臨床試驗的優異結果而成為最常用的三種誘導方案。VISTA研究發現接受VMP方案的NDMM患者中位PFS為24個月，中位OS可達56.4個月。而SWOG S0777研究對比了VRd與Rd方案在NDMM患者中的療效，研究發現VRd方案療效更具有優勢，中位PFS為43個月，中位OS為75個月。
近年來開展的ALCYONE研究對比了D-VMP和VMP方案在不適合移植的NDMM患者中的療效，2019年12月更新的研究結果顯示D-VMP方案OS更具有優勢，患者的死亡風險降低了40%。而至今在老年人群中，我們看到最好的數據源自2019年在《新英格蘭醫學雜誌》上發表的MAIA研究。研究顯示在NDMM患者中相比Rd方案，D-Rd方案顯著改善了NDMM患者的生存，患者的死亡風險降低了44%，Rd組中位PFS為31.9個月，D-Rd組中位PFS尚未達到。考慮到D-Rd組30個月的PFS率高達71%， 風險比（Hazard Ratio）為0.56，我們推測最終D-Rd組的PFS很有可能會超過50個月。
另外值得注意的是，該研究納入的患者中位年齡為73歲，其中44%的患者年齡高於75歲。數據顯示這一部分患者也從D-Rd方案中得到了顯著的生存獲益， 因此對於高齡患者D-Rd方案也將成為非常好的選擇。
2020年底 ESMO指南將會進行更新，屆時D-VMP和D-Rd方案將與VRd方案一起成為不適合移植NDMM患者的一線推薦方案，而Rd及VMP方案會降為二線選擇。
Q：當前在歐洲，對於適合移植的初治多發性骨髓瘤患者的治療方案是什麼樣的？
Philippe Moreau教授
對於年齡小於66歲或70歲以下體能狀態條件良好的MM患者，誘導治療主要採用三藥聯合方案(VTD、VCD、VRD、PAD)，序貫馬法蘭200mg/m2預處理+ASCT，並使用來那度胺進行長期維持。這種包含移植的系統化的NDMM治療方案被眾多臨床試驗的數據所支持。其中2017年《新英格蘭醫學雜誌》上發表的一項研究對比了“8個療程的VRD方案”和“3個療程的VRD方案序貫ASCT，之後進行2個療程的VRD鞏固治療”兩種治療方案在年齡小於66歲的初治MM患者中的療效，研究結果顯示ASCT顯著改善了MM患者的PFS。而在移植前，我們會使用三藥聯合方案進行誘導治療，以達到快速控制疾病，深度緩解，並控制毒性以保證幹細胞正常採集目的。
Q：在歐洲，以上哪種三藥方案在適合移植的初治患者的誘導治療中使用的更為廣泛？
Philippe Moreau 教授
法國血液學會在Blood發表的一項研究對比了VTD方案和VCD方案作為初治MM患者移植前誘導治療方案的療效：其結果顯示相比於VCD方案，VTD方案的≥VGPR率和≥PR率更高。而在毒副反應方面，VTD組患者外周神經病變發生比例較高，VCD組患者更多出現貧血和中性粒細胞減少。VTD和VCD兩種方案都是非常高效的誘導治療方案，但由於VTD的毒性更加可控，因此在歐洲被更為廣泛的使用。
但是近年來，越來越多的研究者都在研究使用VRD方案作為初治MM患者移植前誘導治療方案的療效。西班牙骨髓瘤協作組的研究結果顯示，在移植前接受6個週期的VRD誘導治療後70.4%的患者達到≥VGPR. 雖然這裡沒有6個週期VRD與VTD方案的頭對頭研究數據，但西班牙骨髓瘤協作組在2012的一項研究中曾報道過6個週期的VTD方案誘導治療後60%的患者達到≥VGPR這一數據。因此VRD作為誘導治療方案，在療效上相比於VTD方案具有一定優勢；但在毒性上，VRD方案則顯著優於VTD方案：VRD方案顯示更低的外周神經病變（PN）發生比率。同時研究發現，相比於VTD方案，VRD方案的緩解率更高， 併為患者帶來了更長的無進展生存期（PFS）。因此，目前歐洲的骨髓瘤中心在越來越多的選擇VRD方案作為MM患者移植前的誘導治療 。
Q：在未來，如何在現有的三藥誘導治療方案基礎上提高初治適合移植患者的治療效果？
Philippe Moreau教授
如果希望在三藥方案的基礎上得到更好的療效，則要聯合達雷妥尤單抗。CASSIOPEIA研究對比了“4個週期VTD方案誘導治療序貫ASCT，之後進行2個週期VTD方案鞏固治療”的治療方案與該方案基礎上聯合達雷妥尤單抗治療的療效。研究顯示無論是誘導治療後、移植後還是鞏固治療後，D-VTD方案相比於VTD方案≥VGPR率都更高。同時在鞏固治療後，D-VTD組的深度緩解率都較VTD顯著提高（≥CR=39%， sCR=29%）。使用多色流式（10-5）進行MRD檢測也顯示D-VTD組陰性率顯著高於VTD組（63% vs 43%）。從PFS上看，D-VTD組對比VTD組風險比下降53%。儘管由於隨訪時間較短還未取得總生存期（OS）的數據，但D-VTD組的兩年生存率達到了破紀錄的97%，展現出顯著的生存優勢。由於VRD是最有效的三藥方案，目前我們正在歐洲開展名為PERSEUS的臨床試驗對比D-VRd和VRd方案作為移植前誘導治療方案和移植後鞏固治療方案的療效。
Q：是否有必要進行雙次移植？
Philippe Moreau教授
來自意大利的Cavo教授2018年ASH會議上公佈了一項在歐洲進行的三期研究的更新結果。在長達十年的隨訪後，OS數據顯示：在接受基於硼替佐米為基礎的誘導治療後，雙次移植相比於單次移植能給MM患者帶來更好的生存獲益， 特別是對於高危MM患者。因此，目前歐洲部分中心建議高危MM患者應常規採用雙次移植的治療方案。
Q：多發性骨髓瘤患者移植後是否需要進行維持治療？維持治療的選擇有哪些？
Philippe Moreau教授
我們建議所有移植後的患者都應該進行系統化的維持治療。2017年發表的一項薈萃分析研究顯示，相比於安慰劑，移植後使用來那度胺進行維持治療能夠改善MM患者的生存，許多臨床指南根據這一研究結果推薦在移植後使用來那度胺進行維持治療。現在CASSIOPEIA研究正在進行使用達雷妥尤單抗進行維持治療的評估，最終結果將在2020年ASH大會上公佈。未來MM患者移植後維持治療的選擇可能是在來那度胺的基礎上聯合蛋白酶體抑制劑或CD38單抗。
Q：對於ASCT後達到CR的患者，是否有必要進行鞏固治療？如果有，如何選擇鞏固治療方案？
Philippe Moreau教授
在歐洲我們會進行常規鞏固治療。但是有美國的研究顯示，鞏固治療對患者的PFS和OS沒有顯著改善，因此學術界對於是否必須進行鞏固治療仍在討論中；但是在歐洲，我們認為鞏固治療可以加深緩解深度，所以絕大多數的中心都會進行常規系統性的鞏固治療，即使是對於移植之後達到CR但仍未達到MRD陰性的患者。一般由於毒性原因VTD的鞏固治療通常只進行2個療程，但如果使用VRD方案，則可以進行更多療程的鞏固治療。
Q：六個療程的誘導治療後，達到MRD陰性的年輕患者是否需要進行ASCT？
Philippe Moreau教授
法國骨髓瘤國際協作組（IFM）將會開展一項臨床研究，患者將接受六個療程包括單克隆抗體在內的四藥聯合誘導方案，隨後達到MRD陰性的患者進行隨機分組，一組接受ASCT，一組不進行移植。希望未來的研究數據能夠解答這個疑問。
Q：您對於髓外漿細胞瘤（EMD）的一線與復發治療有什麼建議？
Philippe Moreau教授
對於 EMD，尤其是在復發時，現有的治療方案的療效都不是特別好。我們都會盡量使用達雷妥尤單抗進行治療。有一些初期的研究結果顯示，選擇性核輸出蛋白1抑制劑(XPO1) Selinexor也許會對EMD的治療有所幫助。
傅琤琤教授
我們遇到達雷妥尤單抗治療後出現髓外復發的病人時，會使用CAR-T治療，能夠較好控制疾病，尤其是髓外腫瘤。
Philippe Moreau教授
是的，CAR-T在這種情況下是個很好的選擇。很不幸在法國我們還沒有能夠商業化使用的CAR-T，但是你們在中國可以。
Q：對於漿細胞白血病的治療是否有特殊建議？
Philippe Moreau教授
對於這一類患者我們建議常規使用系統性的包含雙次自體移植的三藥治療及維持方案。在法國我們會採用VRd方案進行誘導治療，序貫雙次自體幹細胞移植，並採用VRd聯合方案進行維持治療，每三個月一療程，維持不少於三年。在法國我們強烈推薦長時間的三藥維持治療，如果僅進行單藥維持治療或維持治療時間過短，患者的疾病進展會非常快， PFS也會非常短。因此，我們會使用最強的方案，維持更長的時間同時採取雙次移植來進行整體治療。
Q：使用達雷妥尤單抗時美國和澳大利亞都推薦用二硫蘇糖醇（DTT）來減輕對血清學檢測的干擾，但是中國DTT使用比較困難，歐洲有統一的推薦方法嗎？
Philippe Moreau教授
我們在法國已經有很多年的達雷妥尤單抗使用經驗，但不會使用DTT，會直接採用電泳條帶對比，並沒有出現干擾的情況。
傅琤琤教授
達雷妥尤單抗的半衰期較長，大概在半個月以上，如果M蛋白檢測的時間和CD38單抗的應用比較接近，有可能會遇到假陽性的情況，特別是IgG Kappa型。
Q：有患者使用達雷妥尤單抗治療多發性骨髓瘤後出現了持續的亢奮，達雷妥尤單抗對中樞神經系統有影響嗎 ？
Philippe Moreau教授
在歐洲，沒有任何出現使用達雷妥尤單抗後有中樞神經系統毒性的報告。
傅琤琤教授
我們也沒有相關的中樞神經系統毒性的報告。持續的亢奮可能與激素的大劑量衝擊治療相關，可以考慮激素減量。
Q：歐洲中心在冒煙型骨髓瘤患者的治療中是否使用過達雷妥尤單抗？
Philippe Moreau教授
目前，有達雷妥尤單抗治療冒煙型骨髓瘤患者的臨床試驗，達雷妥尤單抗可以延長冒煙型骨髓瘤進展為多發性骨髓瘤的時間，但是，達雷妥尤單抗在真實世界中治療冒煙型骨髓瘤還沒有獲得批准。
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