科技日報記者 張佳星
華中科技大學同濟醫學院基礎醫學院和中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波教授課題組研究發現，免疫細胞的糖原代謝通路可控制細胞因子風暴的產生。
細胞因子風暴致命，當前控制手段有限
新冠肺炎的重症患者體內經常發生細胞因子風暴。細胞因子是一類小分子蛋白，作用類似免疫細胞的“衝鋒號”。面對嚴重感染，免疫系統被過度激活，細胞因子大量生成形成“風暴”。
“臨床發現在重症病人體內，炎性因子水平是非常高的，所以有研究認為可以用針對白介素6的單克隆抗體來干預。”在中國生物工程學會精準醫學專業委員會組織的線上研討會上，中日友好醫院副院長曹彬教授介紹一線的醫療經驗。他表示，目前已有多項臨床研究註冊開啟，但還沒有一項完成和發表。而白介素6只是細胞因子風暴中的一部分，白介素1、趨化因子反而表達更高一些，目前的醫學研究主攻白介素6，是因為對於其他細胞因子的受體的中和抗體研究不多，沒有其他“稱手”的落腳點。
新冠肺炎細胞因子風暴可能受控於糖原
“我們想從分泌細胞因子的巨噬細胞內部尋找調控的‘鑰匙’。”論文第一作者、華中科技大學同濟醫學院基礎醫學院免疫學系馬婧薇副教授對科技日報記者解釋，無論是白介素6還是其他細胞炎性因子的產生，都是靠基因的轉錄、翻譯，那麼是什麼在它產生前觸動了基因表達的“開關”？這是基礎研究要解決的問題。
“如果能夠找到上游的信號，把它切斷，就不能產生白介素6和其他炎性因子了。”馬婧薇進一步解釋，糖原還有另一種代謝的支路，不再是提供能量，而是通過產生NADPH和還原型谷胱甘肽來提供細胞抗氧化的有效途徑。
黃波團隊研究發現，炎性巨噬細胞（釋放炎性因子的巨噬細胞）糖原代謝處於活躍狀態，一方面利用糖原代謝維持巨噬細胞的存活，另一方面利用該代謝中間產物UDPG（尿苷二磷酸葡萄糖）作為核心信號分子調控巨噬細胞炎性激活。
“我們發現了一個很有意思的現象，如果UDPG的產生增加，炎性因子的表達就增加；如果UDPG的產生減少，那麼炎性因子的表達就減少。”馬婧薇說，這說明UDPG是其中關鍵的分子，它能夠分泌到細胞外，和細胞膜上的受體結合來啟動炎性信號的轉入，啟動細胞產生炎性因子。
“通過3個層面的細胞實驗證明，調控糖原代謝，可以控制炎性因子的釋放。”馬婧薇說，“我們從患者身上分離到糖原代謝旺盛的炎性巨噬細胞，在體外加入相關的抑制劑，表明調控有效。”
與現有的直接干預細胞因子（如白介素6）作用受體的手段相比，通過糖原代謝調控，可直接調控細胞因子的產生，對細胞因子風暴的“攔阻工作”做到了前面，更加治本。
“在臨床應用方面，除了可以有效應對細胞因子風暴的產生，通過阻斷糖原代謝來控制它，還可以應用在腫瘤治療方面，‘喚醒’免疫細胞的殺傷功能，因為很多腫瘤中的巨噬細胞是‘靜默’的，或許可以通過調節糖原代謝通路，增加UDPG，激活巨噬細胞去殺傷腫瘤。”論文通訊作者黃波教授說。
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