北京时间今天（24日）凌晨，国际顶尖学术期刊
Science（《科学》）同时在线发表了以上海科技大学为第一完成单位的两项重要研究成果。其中，上科大免疫化学研究所饶子和院士研究科研团队六年攻坚，在国际上首次成功解析分枝杆菌关键的阿拉伯糖基转移酶复合体的“药靶-药物”三维结构，揭示了一线抗结核药物乙胺丁醇作用于该靶点的精确分子机制，这也是乙胺丁醇问世半世纪以来，科学家首次从分子水平上破解这一抗结核“传统老药”的抑菌机制，为解决结核病耐药问题、研发新型抗结核药物奠定了重要基础。
图片来自：Science截图
结核病是全球十大致死疾病之一，是单一传染病中的“头号杀手”（排名超过艾滋病和疟疾）。据世界卫生组织报告，全世界约四分之一人口潜伏感染结核病。目前，治疗结核病的一线药物均为上世纪40-60年代开发，使用已长达半个多世纪。耐药性问题随之产生并且日趋严重，甚至无药医治，给结核病防治和公共卫生安全带来了前所未有的压力。因此，针对抗结核药物靶点的研究以及新药的研发迫在眉睫。
结核分枝杆菌是引起结核病的病原菌，其细胞壁极为特殊，主要成分包括分枝菌酸（MA）、阿拉伯半乳聚糖（AG）、肽聚糖（PG）和脂阿拉伯聚糖（LAM）等，对结核菌起到天然保护作用。抑制细胞壁成分的合成被认为是合理的抗结核新药研发思路。当前使用的一线抗结核药物异烟肼、乙胺丁醇等均是通过抑制细胞壁合成发挥作用的。
图注：（A）结核分枝杆菌（Mtb）和耻垢分枝杆菌（Msm）EmbA-EmbB-AcpM2和EmbC2-AcpM2与底物（Ara2，DPA）和药物（EMB）复合物结构；（B）以Mtb EmbB为代表展示Emb蛋白结构特征；（C）Emb蛋白拓扑结构示意图
研究表明，乙胺丁醇靶向参与AG和LAM合成的阿拉伯糖基转移酶EmbA，EmbB和EmbC。但是自该药物问世以来，其分子机制一直未被解开，也就无法对乙胺丁醇这一“传统老药”进行更新换代，以解决其日益严重的耐药性问题。
饶子和院士研究团队一直以来致力于针对结核病重要靶点的研究及新药开发。此前，曾先后解析了临床药物Q203靶点——呼吸链超级复合体CIII2CIV2SOD2结构（2018年《Science》），临床药物SQ109靶点——MmpL3的多个“靶点-药物”复合物结构（2019年《Cell》）。
图注：（A）乙胺丁醇在靶点蛋白活性位点的结合方式；（B）乙胺丁醇结合位点的相互作用示意图；（C）结构叠合显示乙胺丁醇占据底物阿拉伯糖的结合位点（D-site和A0-site）；（D）结构叠合显示乙胺丁醇占据供体DPA的阿拉伯糖结合位点（D-site）；（E）对应于（D）的局部放大图
本项研究历时长达6年，研究团队相继克服了蛋白样品不表达、晶体衍射分辨率差、相位解析困难、底物难以合成、活性检测体系缺失等诸多难题，今年获重大突破，最终利用X射线晶体学技术和冷冻电镜三维重构技术，成功解析了乙胺丁醇靶点——EmbA-EmbB和EmbC-EmbC两种复合物的三维结构，揭示了乙胺丁醇作用于靶点的精确分子机制，破解了这一困扰研究人员长达半个多世纪的抗结核药物机制难题。
上科大访问学者、南开大学张璐博士、上科大饶子和组博士研究生赵耀为文章的共同第一作者。上科大特聘教授饶子和院士、英国伯明翰大学Gurdyal S. Besra教授、上科大副研究员李俊、助理教授王权为论文共同通讯作者。
本项工作的完成标志着饶子和团队通过多年努力，基本攻克了结核病关键药靶领域已知仅剩的几大战略高地。
饶子和课题组成员合影（从左到右：李俊、赵耀、饶子和、张璐、王权）| 图片来源 上科大
在今天上海科技大学举行的媒体通气会上，饶子和院士在回答媒体提问时表示，结核病作为一项“贫穷病”，并没有得到很多大型企业的资助，一直持续进行这项研究的终极目标，则是研发出安全有效的药，最终造福人类。饶子和院士表示，团队此后还将继续在这个领域耕耘，同时将充分利用上海科技大学和张江生物医药产业基地的优势，全力推动抗结核新药的研发，加快基础研究成果的转化。
据透露，上科大生命科学与技术学院、免疫化学研究所和iHuman研究所三家生命科学单位组成了“上科大生命科学复合体”。2016年以来学校以第一完成单位在《科学》、《自然》、《细胞》等国际顶级学术期刊上各发表了5项、共计15项重要研究成果，其中9项聚焦于G蛋白偶联受体（GPCR，目前市场上超过30%的在售药物都以GPCR为靶点）结构功能研究，3项聚焦于结核病新型药靶机制研究。
这些成果已形成一系列有体系、高水平的连续突破，张江已成为具有国际先进水平的GPCR研究高地，并正在打造国际结核病机制与抗结核新药研究高地。
上科大近年来刊发顶刊的重大科研成果 | 摄影 小文
当天，以上海科技大学为第一完成单位，同时在Science上发布的另一项研究成果是
上科大iHuman研究所科研团队在肥胖症药物靶点研究上所取得重要突破。该研究首次解析人源黑皮质素受体4的原子分辨率晶体结构，该成果对于开发针对此受体的肥胖药物具有重要的参考价值。
论 文 链 接
1、Structures of cell wall arabinosyltransferases with the anti-tuberculosis drugethambutol
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/22/science.aba9102
2、Determination of the melanocortin-4 receptor structure identifies Ca2+ as a cofactor for ligand binding
https://science.sciencemag.org/content/368/6489/428
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