未來未至，但正在預演。
剛剛過去的10.1長假裡：美國風電公司新紀元能源(NYSE:NEE)，市值一度超過埃克森美孚(NYSE:XOM)，成為美國最大的能源公司；福萊特玻璃(HK:06865)與信義玻璃(HK:00868)，兩家太陽能光伏玻璃公司，則在領漲港股；電動車主幹道上，特斯拉(NASDAQ:TSLA)與比亞迪股份(HK:01211)，依然各自紅透半邊天。
比起新能源賽道的熙熙攘攘，另一個故事顯然還在醞釀。
同樣在10.1長假裡，諾貝爾化學獎被頒給了法、美兩位致力於基因組編輯方法研究的女科學家——埃馬紐埃爾·沙爾龐捷與詹妮弗·杜德納。
而在更早一點，全球基因組學領域硬件技術龍頭公司Illumina(NASDAQ:ILMN)，拋出了80億美元現金和股票，擬將一家基於基因測序技術的腫瘤早篩公司GRAIL重新併入懷中。
再早一點，則是Illumina針對其潛在競爭對手華大基因(SZ:300676)的全球性專利戰。
春江水暖鴨先知。在基因編輯/基因療法帷幕徐徐張開的2020年代，一個比肩新能源的新故事即將開講的此時，是時候需要對基因測序這個黃金賽道做一次粗礪梳理了。
01
技術演變史
“21世紀是基因的世紀”。自1977年誕生第一代測序技術以來，基因測序產業已進行多次技術變革。
分子診斷是體外診斷（IVD）中發展速度最快、技術最高的領域，主要技術包括PCR（聚合酶鏈式反應）、核酸原位雜交、基因測序和基因芯片等。其中，基因測序是分子診斷的主流技術方向。
從定義來看，基因測序是一種新型基因檢測技術，能夠從血液或唾液中分析測定基因全序列，預測罹患多種疾病的可能性，個體的行為特徵及行為合理。例如，此次疫情大批量使用的新冠核酸檢測試劑盒，就是基於基因測序技術研發而來。
技術發展與進步是行業驅動的核心要素，也推動著基因測序從科研走向臨床。基因測序的演變史，就是一部“技術進化史”。
自1977年誕生第一代DNA測序技術以來，共進行過四次技術變革：
圖1：基因測序技術發展歷程 來源：前瞻產業研究院、國元證券研究中心
第一代DNA測序技術是基於Sanger雙脫氧終止法的測序原理，結合熒光標記和毛細管陣列電泳技術來實現測序的自動化，基本方法是鏈終止或降解法。
不過，雖然Sanger測序技術具有測序讀長長、準確率高的優點，但由於通量低、成本高，沒有得到大規模應用。
第二代測序技術（高通量測序）的誕生，給行業帶來了顛覆性的變化。
高通量測序技術（NGS），是指通過模板DNA分子的化學修飾，將其錨定在納米孔或微載體芯片上，利用鹼基互補配對原理，在DNA聚合酶鏈反應或DNA連接酶反應過程中，通過採集熒光標記信號或化學反應信號，實現鹼基序列的解讀，一次性可完成幾十萬至上百萬條序列的測定。
簡而言之，NGS就是一種可以邊合成邊測序的高通量測序技術，能通過一個樣本獲取多種基因類型的信息，不僅效率高，而且一次性檢測大量基因的費用更低。
憑藉高通量、低成本、測序時間端等優勢，NGS技術在全球測序市場中佔據主導地位，應用領域包括無創產前檢測（NIPT）、胚胎植入前遺傳學診斷/篩查（PGD/PGS）、遺傳病診斷、腫瘤診斷和個性化治療、致病基因檢測、病原微生物檢測等。
圖2：四代測序技術對比 來源：公開資料整理，國元證券研究中心
而第三代（單分子測序）和第四代（納米孔外切酶測序），雖然在ctDNA測序、單細胞測序等具有明顯優勢，但由於錯誤率較高、分析軟件不夠豐富等原因，商用受到一定限制。
目前，基因測序已經能夠通過不同的檢測技術來滿足多元化的臨床需求，主要應用在腫瘤診斷、遺傳病檢測和產前診斷中。基因檢測的結果主要用於臨床用藥參考與用藥指導。
例如，在腫瘤治療中，醫生可以藉助基因測序技術來診斷腫瘤患者基因突變的種類與狀態，從而選擇最適合的靶向藥物，並且制定個體化治療方案，達到精準治療的目的。
圖3：基因測序臨床應用 來源：科學網，中銀證券
根據測序中國統計，我國國產腫瘤分子診斷產品的技術應用趨勢與歐美市場基本一致，目前PCR技術仍是伴隨診斷的主流技術，主要應用在非小細胞肺癌、結直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤等方面。
不過，PCR技術的缺點就在於只能檢測已知突變，NGS技術卻可以一次性檢測出全部突變。未來，兩種檢測技術將形成“優勢互補，長期共存”的格局，加速推動腫瘤伴隨診斷行業的發展。
以NGS測序技術為例。
艾德生物（SZ:300685）在2018年11月獲國家藥監局批准的人類10基因突變聯合檢測試劑盒（商品名：維惠健），是我國首個跨癌種的NGS檢測產品，能用於定性檢測非小細胞肺癌（NSCLC）、結直腸癌（CRC）患者EGFR/ALK /ROS1/RET/KRAS/NRAS/PIK3CA/BRAF/HER2/MET基因變異。
圖4：艾德生物的NGS產品線 來源：公司財報
另外，基因測序巨頭Illumina和華大基因也分別基於自身的NGS平臺推出了癌症panel檢測產品，前者可以檢測48個基因，後者的檢測基於NimbleGen探針雜交捕獲測序技術，包含1053個腫瘤相關基因。
02
外資占主導地位
基因測序的產業鏈分為上游（設備、耗材及試劑）、中游（測序服務）、下游（科研機構、醫院、藥企、個人）。
從上游的競爭格局來看，主要以Illumina、ThermoFisher（賽默飛）等外資和華大智造、博奧生物等國內設備廠商為主；國內的耗材及試劑生產商則以達安基因、艾德生物為主。中游測序服務方面，華大基因、貝瑞基因(SZ:000710)、泛生子、燃石醫學等佔據大部分市場份額。
圖5：基因測序產業鏈 來源：公開資料整理，國元證券研究中心
雖然我國診斷試劑發展迅速，已基本實現國產化。但是，我國基因測序技術整體仍落後於發達國家。
在診斷儀器領域，我國儀器佔比較小。尤其是技術壁壘極高的數字PCR儀和基因測序儀等高端儀器，仍被Illumina、LifeTech、Roche等外資品牌佔主導。
目前，國內僅有華大基因等個別品牌擁有自主研發生產的基因測序儀，且代際落後；大部分企業仍是通過OEM（貼牌）和合作研發的模式來完善產業鏈佈局。例如，達安基因(SZ:002030)的DA Proton、貝瑞基因的NextSeqCN500、安諾優達的NextSeq550AR等。
根據數據顯示，Illumina和Thermo Fisher合計佔據國內基因測序儀67%的市場份額，華大智造（華大基因兄弟公司）則佔33%。
而且，在國內測序服務市場，不僅企業眾多競爭激烈，很多廠商還不具備自主研發基因測序儀和核心試劑的能力，導致議價能力弱。雖然目前由華大基因佔據著主導地位，但是卻屢屢受Illumina巨頭“卡脖子”，成長之路頗為坎坷。
03
基因界的華為海思？
通信行業的核心在於芯片，基因行業的核心設備在於基因測序儀。如果說華大基因是“基因界的華為”，那麼華大智造就是“基因界的華為海思”。
基因測序技術的不斷演變，是華大智造（華大基因）與Illumina抗衡的最有力武器。
2013年，Illumina曾兩度起訴美國測序儀廠商CG公司侵害其專利權，導致後者瀕臨破產，最終被華大基因以1.176億美元收購。
2014年7月，在CG公司技術基礎上研發的BGISEQ-100、BGISEQ-1000基因測序儀器及配套試劑獲批，是我國首個基因測序儀。
同年，Illumina推出的HiSeq X Ten基因測序儀，能使測序成本大幅下降至1000美元，由此奠定了其在全球基因檢測設備市場的龍頭地位。
2015年，華大基因相繼推出了自主研發的高通量測序系統“超級測序儀”Revolocity和桌面化測序系統BGISEQ-500，實現了基因測序全產業鏈佈局。
2016年，華大智造成立，與華大基因同屬華大集團旗下。一家負責先進製造，一家負責先進服務，兩者形成“兄弟”關係。
2018年，華大智造發佈了自主研發的超高通量基因測序儀MGISEQ-T7，單日數據產量可達6TB，是全球單日生產能力最強的基因測序儀。
目前，華大智造已發展成為國內唯一、全球第三家能自主研發並量產臨床高通量基因測序儀的企業，全球服務超過600家客戶，遍佈全球50個國家和地區。2019年，為華大基因貢獻了95%的測序儀。
根據官方數據顯示，截至今年5月，華大智造基因測序儀全球裝機量達到1700臺，超過Illumina（公開資料顯示1.1萬臺）的1/10，在國內的市場佔有率超過1/3。
但是，由於核心元器件（測序儀與相關標準）仍被Illumina“卡脖子”，導致雙方爆發了聞名中外的專利之爭（詳見：《華大基因：決戰黎明破曉前》）。
原創性技術或顛覆性技術掌握在他人手裡，是技術型企業的核心風險。有了CG公司的前車之鑑，華大基因往後不僅要在核心技術上尋求顛覆性突破，還要在專利戰上的法律策略以及經驗等方面強化自身——而這也將在很大程度上決定其投資價值的大小與市值的走勢。
略感慶幸的是，基於高通量測序儀等平臺，華大基因的產品覆蓋了生育健康、腫瘤防控、感染防控、多組學大數據與合成業務四大領域，全產業鏈優勢較為明顯。
圖6：華大基因的產品矩陣 來源：公司財報
業績方面：生育健康是華大的核心業務，2019年實現收入11.76億元，營收佔比為42.11%，毛利率達69.53%；精準醫學業務實現收入5.71億元，佔比20.45%，毛利率為66%。今年上半年，受新冠肺炎疫情的影響，核酸檢測試劑盒銷售大增，使得精準醫學業務實現收入29.92億元，營收佔比大幅提升至72.88%，毛利率也提高至70.52%。
也正是在全產業鏈、多元化的產品結構支撐下，華大基因的整體業績多年來一直保持著穩健增長。
除了在基因測序儀領域，華大基因要與跨國巨頭競爭以外，在無創產前檢測（NIPT）領域，也同樣需要面臨諸多國內龍頭企業的競爭。
貝瑞基因憑藉著先發優勢、豐富的臨床數據積累以及自身技術和平臺優勢，與華大基因佔據著絕大部分市場份額，2018年市佔率合計約為70%。
截至2019年，華大和貝瑞NIPT累計檢測樣本量分別達到600萬例和350+萬例，遙遙領先其他同行，形成雙寡頭格局。
貝瑞基因是國內最早佈局NIPT領域的企業。早在2008年，公司創始人周代星博士便與“NIPT之父”盧煜明教授強強聯合，在《PNAS》上發表了NIPT實驗室的初步驗證結果，開啟了產前檢測的時代。
2011年9月，貝瑞自主研發的全球首個NIPT檢測產品“貝比安”獲批上市。
同時，華大基因也在2012年推出了“NIFTY”檢測產品。而且，2018年10月推出的升級版NIFTY®全因2.0產品，能檢測出更多染色體或基因遺傳疾病，彌補了國內NIPT在單基因疾病檢測應用領域的空白。
04
結語：須以芯片產業為鑑
總的來說，在技術快速更新迭代的變革下，中國基因測序產業近年來發展迅速，誕生了華大基因、貝瑞基因、艾德生物等本土龍頭企業；市場空間也在不斷擴大——從早篩到診斷再到治療，成長性非常高，的確是名副其實的黃金賽道。
但由於核心技術仍掌握在外資巨頭手裡，也使得華大基因與Illumina的專利戰在當下顯得極為突兀。可以預見，國內基因測序企業在走向全球化的進程中，勢必要面對一場又一場的“卡脖子”攻堅戰。
在國產化替代、精準醫學等趨勢下，國內基因測序企業要想順利地走向全球化、打好“卡脖子”攻堅戰，關鍵就在於能否掌握核心技術。反之，就會像當前的芯片產業那般，處處受制於人。
（作者：錦緞 投資研究院）
