胰腺癌目前仍是人类最致命的恶性肿瘤之一，大多数患者在确诊时处于晚期，不到10%的患者能存活5年。在过去10年里，尽管免疫疗法在治疗多种实体瘤方面取得了惊人的进展，但这类新型抗癌策略对“癌症之王”胰腺癌却也束手无策，不管是PD-1/PD-L1抗体或CTLA-4抗体单药治疗，还是两类药物联合治疗，在改善胰腺癌患者生存方面都没能获得显著的成功。
来源：Nature
4月22日，来自纽约大学和加州大学旧金山分校的科学家们在Nature杂志报道了一项相关重要进展。研究揭示了使胰腺癌细胞能够逃避免疫反应的一种新机制：自噬过程破坏了细胞毒性T细胞识别肿瘤细胞所需的主要组织相容性复合体(MHC)I类分子[1]。研究还发现，利用药物或基因手段抑制这一通路可逆转胰腺癌动物模型中的免疫逃逸。
Yamamoto等人报道了一种先前未被发现的胰腺癌逃避免疫细胞的机制（来源：Nature）
导致免疫疗法失败的因素有很多。首先，胰腺癌的肿瘤微环境包含一系列能够抑制细胞毒性T细胞功能的免疫细胞，如髓细胞、肿瘤相关巨噬细胞和调节性B细胞。其次，由癌细胞自己释放的信号（通常由促癌基因[如编码Ras和Myc蛋白的基因]的异常激活介导）也在创造这种深度免疫抑制环境中起了关键作用。此外，肿瘤微环境中的成纤维细胞可通过分泌物质，形成物理屏障，从而阻止T细胞进入肿瘤部分。
免疫逃避另一个同样重要的原因是癌细胞本身发生了变化。正常情况下，当T细胞将癌细胞表面呈现的一种肽片段（即抗原）识别为外来物时，就会触发免疫反应。而细胞毒性T细胞表面T细胞受体（TCR）对肿瘤抗原的这种识别依赖于癌细胞表面上MHC I类分子对抗原的呈递。越来越的研究显示，MHC分子失去呈递肿瘤抗原的能力也是癌细胞逃避免疫系统攻击的一种解释。
MHC分子包含一个不变的部分，即由B2M基因编码的β2-微球蛋白，和一个变化的部分，即由HLA基因编码的蛋白，不同HLA基因中编码抗原结合位点的部分有所不同，从而使得不同的抗原能够被不同的MHC分子结合。
有研究显示，无法呈递抗原，从而导致免疫识别缺乏，可能是编码抗原呈递所需的蛋白的基因（如B2M和HLA基因）发生改变所导致的。不过，在胰腺癌中，这种基因改变相对少见，发生在不超过1%的病例中。但一个不可忽视的现象是，在超过60%的胰腺癌病例中，MHC I类分子低于正常水平或完全缺失，且在转移性肿瘤中MHC I类分子水平下降幅度可能更大。到目前为止，胰腺癌中MHC I类分子的调控机制仍难以捉摸。
在这项新研究中，科学家们发现，一种被称为自噬的细胞途径被胰腺癌细胞用于限制其表面的MHC I类分子的数量，从而阻碍抗原呈递。
自噬是一种重要的细胞降解途径，能够发挥回收细胞器和蛋白质的作用，以维持细胞的“健康”，可通过特定的受体与“货物”（如蛋白质或细胞器）结合选择性地发挥作用。受体与“货物”组成的复合物会被一种脂质膜包裹，形成一个称为自噬体（autophagosomes）的囊泡，该囊泡与一个称为溶酶体的细胞器融合，形成自噬溶酶体。然后，“货物”在自噬溶酶体中被降解，降解物被细胞循环利用。
MHC-I在胰腺导管腺癌细胞溶酶体中富集，在细胞表面表达降低（来源：Nature）
新研究揭示，在胰腺癌细胞中，大多数的MHC I类分子并不存在于癌细胞表面，而是存在于自噬体和自噬溶酶体中。研究还发现，一种名为
NBR1的自噬相关受体负责“引导”MHC I类分子到自噬通路中。
NBR1通过一种自噬依赖途径促进MHC-I向溶酶体运输（来源：Nature）
进一步的研究发现，在小鼠中，通过氯喹等药物或基因工程手段可抑制自噬过程，从而恢复MHC I类分子的表面表达，进而增强抗原呈递。在胰腺癌小鼠模型中，自噬抑制可导致细胞毒性T细胞流入肿瘤微环境；此外，抑制自噬可使胰腺导管腺癌对双重免疫检查点阻断治疗（PD-1抗体联合CTLA-4抗体）变得敏感，产生显著的响应。
抑制自噬使胰腺导管腺癌对双重免疫检查点阻断（PD-1抗体联合CTLA-4抗体）治疗变得敏感（来源：Nature）
Nature杂志配发的一篇观点文章指出，大约10年前，科学家们就已知道，为了满足胰腺癌的代谢需求，其自噬过程增强了。但直到现在，大家才知道胰腺癌细胞自噬增强与免疫逃逸有关。
到目前为止，靶向胰腺癌自噬的临床试验主要依赖于抗疟药羟氯喹（氯喹的衍生物）。有试验显示，羟氯喹联合标准化疗可增强胰腺癌患者对化疗的反应。而这项新成果表明，羟氯喹还有望提高免疫疗法的疗效，为进一步研究胰腺癌自噬靶向治疗提供了重要依据。
自噬和免疫疗法领域的发现分别获得了2016年和2018年的诺贝尔生理学或医学奖。这项新研究也为结合这两个领域的发现来改善胰腺癌治疗提供了前所未有的机会。
相关论文：
[1] Keisuke Yamamoto et al. Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I. Nature（2020）.
参考资料：
1# Pancreatic cancer hidden in plain sight（来源：Nature）
2# Pancreatic Cancer Cells Hijack Basic Cell Mechanism to Evade Immunotherapy（来源：NYU Langone）
