剛剛過去的4月15日是全國抗癌日，今天讓我們走進血液科去會診一類特殊的高尿酸血癥和痛風人群——腫瘤溶解綜合徵（Tumor Lysis Syndrome，TLS）。
很多人可能是第一次聽說這類疾病，這究竟是怎麼樣一類疾病？與高尿酸血癥和痛風間又存在怎樣的關係呢？
腫瘤溶解綜合徵是某些腫瘤或白血病對化療藥物特別敏感的腫瘤細胞經化療後大量溶解破壞，快速釋放出細胞內物質，導致代謝異常、電解質紊亂而發生的一組症候群。主要代謝異常包括高尿酸血癥、高磷血癥、高鉀血癥、低鈣血癥以及代謝性酸中毒，嚴重時可出現急性腎功能衰竭，部分患者可突然死亡。
尿酸，你從哪裡來
上個月筆者談到無症狀高尿酸血癥，寫到導致血尿酸升高的因素部分提到“淋巴增生性疾病、骨髓增生性疾病”，這常見於白血病、骨髓增生異常綜合徵等血液系統疾病，臨床在治療這類疾病過程中會使用化學藥物療法來殺滅腫瘤細胞。但在化療後，會導致大量腫瘤細胞溶解，腫瘤細胞內的大量核酸分解代謝而使尿酸生成突然增多，釋放入血導致急性高尿酸血癥，進而誘發急性痛風性關節炎。
圖1 尿酸生成示意圖
*圖片來自2017年《中國高尿酸血癥相關疾病診療多學科專家共識》
尿酸，你要去哪裡
無處安放的血尿酸，大部分是通過腎小球濾過經尿液排出體外，但是當尿pH值降低時，尿酸很少溶解，而是以尿酸結晶等分子形式存在，尿酸結晶容易在腎集合管、腎孟、腎盞及輸尿管迅速沉積、導致嚴重尿路堵塞，致少尿、無尿，最終發生急性梗阻性腎功能衰竭,如不及時搶救，病情進一步惡化可危及生命。
除了大部分經尿液排洩外，尿酸結晶還會進入屏障薄弱的關節、韌帶、肌肉、皮膚中，並長時間積累沉積下來，進而在關節內和結締組織中產生無菌性炎症。臨床表現為痛風性關節炎、痛風石，如果痛風石破潰，容易繼發細菌性感染。
怎麼預防與治療
01腫瘤治療前無高尿酸血癥的患者
TLS臨床症狀可自發發生，也可在腫瘤化療開始後12-72小時內發生，需及時識別，然後積極進行治療。TLS最常與非霍奇金淋巴瘤（NHL）有關，特別是Burkitt淋巴瘤／白血病，以及其他血液惡性腫瘤，如急性髓系白血病（AML）和急性淋巴母細胞白血病（ALL），對於上述高發腫瘤類型在進行化療治療前必須進行針對性的風險評估[1]（1B級）：
圖1 實體瘤、骨髓瘤和慢性白血病的TLS風險評估。大多數實體瘤是低風險疾病，對化療敏感的塊狀實體腫瘤是中等風險疾病。肌瘤是LRD。慢性白血病的風險分類因白血病類型和治療策略而異。
圖2 急性白血病的TLS風險評估。急性髓系白血病和急性淋巴細胞白血病的分類取決於白細胞計數和乳酸脫氫酶(LDH)水平，Burkitt淋巴瘤/白血病總是被歸類為HRD。LRD：低風險疾病；IRD：中風險疾病；HRD：高風險疾病。
圖3 淋巴瘤的TLS風險評估。某些類型的LYM-淋巴瘤總是被歸類為LRD，而Burkitt淋巴瘤/白血病和淋巴母細胞淋巴瘤的分類取決於疾病的分期和乳酸脫氫酶（LDH）水平。其他類型的淋巴瘤按患者年齡、疾病分期、腫瘤腫塊和LDH水平分類。WNL：在正常範圍內；ULN：正常上限；LRD：低風險疾病；IRD：中等風險疾病；HRD：高風險疾病。
02腫瘤治療前已有高尿酸血癥的患者
高尿酸血癥是發生TLS的獨立危險因素，其他危險因素還有既往已存在慢性腎病和高齡，以及高活性的週期特異性化療藥（阿糖胞苷、依託泊苷、順鉑）。
圖5 嘌呤的分解代謝和降尿酸藥的作用機制
針對高尿酸血癥的治療，別嘌醇是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，其作用是防止腎小管中尿酸晶體的形成，但不影響已經沉積的尿酸的分解。因此，別嘌醇雖然在預防TLS有用，但在已發生的TLS中卻不是首選藥物[2]。與別嘌醇相比，拉布立酶是一種重組尿酸氧化酶，它直接代謝尿酸到更易溶解的化合物尿囊素。因此，拉布立酶可以比別嘌醇更快地分解尿酸沉積物和降低尿酸水平。任何作為預防措施使用別嘌醇的患者，如果他們發展為臨床TLS，則應改用拉布立酶。特別提醒以前對拉布立酶有過敏反應的以及G6PD缺乏症的患者應該禁用。在這些患者中，別嘌醇應該繼續，而且必要時應給予血液透析治療。
總 結
如今腫瘤的發病率在逐年增高，高尿酸血癥不僅僅出現在內分泌代謝科與風溼科，全院與腫瘤相關的科室均可出現，因此，加強對高尿酸血癥的管理，同時應加強各個科室醫生的重視，針對腫瘤患者應及早識別，及早預防，及早治療，這樣才能避免嚴重TLS發生。
作者：小鵬醫者
參考文獻
[1] Coiffier B, Altman A, Pui CH, Younes A, Cairo MS. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol. 2008. 26(16): 2767-78.
[2] Jones GL, Will A, Jackson GH, Webb NJ, Rule S, British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the management of tumour lysis syndrome in adults and children with haematological malignancies on behalf of the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2015. 169(5): 661-71.
