公元1204年，在威尼斯人奪取君士坦丁堡、締造其海洋帝國的時候，奧斯曼帝國從小亞細亞發跡，並一路向西也奔著拜占庭帝國而來。可是剛剛從君士坦丁堡獲得驚人財富的歐洲各國都沒有注意到它。
之後的奧斯曼不斷鯨吞、蠶食著拜占庭帝國。公元1389年奧斯曼在科索沃戰役中大敗塞爾維亞、保加利亞、匈牙利聯軍。這一勝利使歐洲各國的統治者意識到來自奧斯曼的威脅。歐洲各國為了拯救拜占庭帝國，紛紛派出了援軍。
公元1396年的尼科堡戰役中，奧斯曼一舉打敗了歐洲聯軍，將近萬名被俘的十字軍全部殺死。從此，歐洲人只能無力的看著奧斯曼帝國擴張，拜占庭帝國危在旦夕。
奧斯曼征服君士坦丁堡
當歐洲與伊斯蘭世界征戰不休的時候，崇尚利益至上原則的威尼斯選擇了旁觀。對待奧斯曼，威尼斯為保證自己的貿易能夠持續，投入大量的財力、物力去了解奧斯曼官員的喜好。然而，靠金錢維持的和平都是脆弱的。1453年，奧斯曼蘇丹穆罕默德二世親率大軍鏖戰53天，攻克拜占庭帝國首都君士坦丁堡，並遷都於此，拜占庭帝國滅亡。之前，威尼斯因為不願捲入戰爭而沒有向拜占庭提供援助，當君士坦丁堡陷落時，威尼斯乃至歐洲都近乎絕望。征服君士坦丁堡穩固了奧斯曼帝國作為歐洲東南部及地中海東部地區霸主的地位。
絕望之後的威尼斯企圖繼續和奧斯曼保持貿易，但是奧斯曼蘇丹不斷向西擴張，不斷侵佔威尼斯的勢力範圍。很快威尼斯就嚐到了當年拜占庭求助無門的滋味，地中海各城邦都拒絕援助威尼斯，威尼斯積累的巨大財富被快速消耗。
1470年穆罕默德二世率領奧斯曼艦隊進攻內格羅蓬特，這是威尼斯的戰略要地，然而用人不當的威尼斯戰敗了，威尼斯失去了這座愛琴海北部的戰略屏障。之後，威尼斯又輸掉了勒班陀戰役，奧斯曼確定了在東地中海的霸權。而威尼斯則走上了衰敗之路，它維持海洋帝國的島嶼被奧斯曼逐一侵奪。
達伽馬航線
1501年，失去海上貿易通道的威尼斯已不復當年盛況，巨大的財富在常年爭鬥中消耗，現有的貿易又受到奧斯曼控制，內憂外患的威尼斯確又迎來致命的壞消息。這一年葡萄牙人達· 伽馬繞過好望角往返西歐和印度的消息傳到威尼斯，威尼斯意識到地中海將不再是世界貿易的中心。之後，歐洲各國的訂單紛紛轉向葡萄牙，地中海航線被拋棄，被一同拋棄的還有威尼斯，它做為曾經的海洋帝國已是風光不再。
