原創 sinayiyao 醫藥第一時間 2019-07-18
糖尿病已經成為一種流行病，全球有多達4.22億患者。當前，科學家正在努力尋找新的治療方法來治癒這種慢性病，但我們離這一目標還有多遠？糖尿病是失明、腎衰竭、心臟病發作和中風的主要原因。現在受糖尿病影響的人數是40年前的四倍多。世界衛生組織認定糖尿病是一種流行病，並預測它很快將成為全球第七大死亡原因。
儘管影響巨大，但目前仍未能治癒任何類型的糖尿病。大多數治療都只能在一定程度上幫助患者控制症狀，但患者仍面臨多種併發症風險。雖然在症狀上有一些相似之處，但兩種主要類型的糖尿病以不同的方式發展：1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，破壞產生胰島素的β胰腺細胞；2型糖尿病患者出現胰島素抵抗，這意味著胰島素對降低血糖的作用越來越小。生物技術產業已經看到了這個機會，正努力開發新的糖尿病治療方法，並追求治癒性療法。讓我們看看這個領域正在醞釀什麼，以及它將如何改變糖尿病的治療方式。
1型糖尿病
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用細胞療法代替缺失的細胞
儘管仍處於早期階段，但細胞療法是開發治癒性糖尿病療法的最大希望之一，特別是1型糖尿病。替換缺失的胰島素生成細胞可能恢復正常的胰島素生成。然而，早期移植胰腺細胞的嘗試大都失敗了，主要是由於免疫反應排斥並破壞移植細胞。捐助者缺乏也是一個限制因素。最先進的替代品之一來自美國糖尿病研究所（DRI），該研究所正在開發一種生物工程微型器官，其中胰島素生成細胞被封裝在一個保護屏障內。2016年，DRI宣佈，在一項I/II期臨床試驗中，歐洲首例採用這種方法治療的患者不再需要胰島素治療。
美國公司Viacyte正在與青少年糖尿病基金會合作開發一種類似的設備。在I期臨床試驗證實了該設備的安全性之後，公司正致力於改善胰島素生成細胞的植入。比利時公司Orgenesis正在尋求另一種方法，將患者肝臟中的細胞轉化為胰島素生成細胞，以避免從捐贈者那裡獲得細胞的問題。英國公司Islexa正在開發一種類似的程序，從胰腺中獲取細胞。
大型製藥公司開發的糖尿病細胞療法仍處於早期階段。諾和諾德正在開發幹細胞療法和一種封裝設備，公司聲稱第一個臨床試驗可能在“未來幾年”進行。該領域的另一個巨頭賽諾菲，正在與德國公司Evotec合作開發一款β細胞替代療法。
雖然潛力巨大，但這些技術距離進入市場仍然還有很遠的一段路。首先，臨床必須證明它們是有效的。此外，價格可能很高，應用於其他領域的細胞療法，如腫瘤學，價格標籤高達6位數，並且很難從醫療保險公司得到報銷。考慮到與癌症相比，糖尿病在很大程度上不是立即危及生命的疾病，一些國家的健康保險公司可能不願意承擔治療費用。
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用免疫療法攻擊源頭
在1型糖尿病中，胰島素生成細胞逐漸被免疫系統破壞。儘早停止這一過程可以保護細胞並提供治療。
這就是法國公司Imcyse的目標，該公司正在進行一項臨床試驗，通過免疫療法專門殺死破壞胰腺的免疫細胞來阻止1型糖尿病的發生。在診斷後的早期，在3-6個月之間，據估計大約10%的胰島素生成細胞仍然存活併產生胰島素。在停止自身免疫過程後，剩餘的β細胞將受到保護，並可能繼續產生胰島素。
比利時公司Actobio Therapeutics目前正在進行一項I/II臨床試驗，利用生產乳酪的細菌來遞送2種藥物，刺激調節性T細胞，以指導免疫系統不要攻擊胰島素生成細胞。這可能是一種安全的口服療法，在有限的時間內給予，並可能使1型糖尿病患者不需要使用胰島素，或在診斷後延遲對胰島素的需求。
法國公司Neovacs正在開發一種1型糖尿病疫苗，該疫苗可刺激免疫系統降低炎症蛋白的水平，炎症蛋白被認為與多種自身免疫疾病有關。該疫苗可以使狼瘡患者免疫5年，下一步是測試1型糖尿病患者是否也能達到這種效果。如果獲得成功，該疫苗將使胰島素治療不再必要，大大降低治療成本。
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對於那些已經失去了胰島素生成細胞的患者來說，一個短期的解決方案可能是“人工胰腺”。這是一個完全自動化的系統，可以測量血糖水平並向血液中注入適量的胰島素，就像健康胰腺的功能一樣。但1型糖尿病對胰島素的需求量每天都有很大的變化，患者無法知道他們需要多少。劍橋大學教授Roman Hovorka領導的一個研究團隊正在開發一種算法，可以在任何時候準確預測特定患者的胰島素需求。
用計算機可以幫助患者更好地控制血糖水平，並在長期內減少併發症。然而，為了使胰島素治療完全自動化，還有幾個挑戰有待解決。首先，需要更快起效的胰島素來對血糖變化做出足夠快的反應。此外，當前的算法需要大幅改進才能做出更準確的預測。
2型糖尿病
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刺激胰島素產生
過去十年，超過40種新藥和注射劑被批准用於治療糖尿病。然而，大多數2型糖尿病患者的血糖控制仍然很差。
2型糖尿病治療中最大的藥物類別之一是胰高血糖素樣肽（GLP）-1受體激動劑，它在抑制胰高血糖素（一種與胰島素作用相反的激素）分泌的同時，誘導β胰腺細胞產生胰島素。包括賽諾菲、禮來、羅氏、阿斯利康和勃林格殷格翰等大型製藥公司都有GLP-1藥物上市銷售或在其管線中開發。諾和諾德正在開發第一種口服GLP-1藥物，目前已接近市場。
法國公司Poxel正在採用一種不同的方法，採用一款可同時靶向胰腺、肝臟和肌肉的藥物imeglimin來降低血糖。在日本進行的首個關鍵III期臨床中，該藥物已經證明了這一效果。Imeglimin屬於名為Glimins的新一類口服化學制劑，是該類藥物中進入臨床開發的首個候選產品，具有獨特的作用機制，以線粒體生物能量學為靶標，是唯一一個可同時針對參與葡萄糖體內平衡的3大關鍵器官（肝臟、肌肉、胰腺）發揮作用的口服降糖藥。基於III期研究數據，Poxel將率先在日本申請imeglimin上市。
在瑞典，Betagenon和Baltic Bio正在研究一款代碼為0304的首創藥物，這是一種AMP活化蛋白激酶激動劑，有可能同時控制血糖水平和降低血壓，這是肥胖2型糖尿病患者的一個大風險因素。
解決2型糖尿病的肥胖問題也是德國MorphoSys公司的目標，該公司正在進行II期臨床，採用一款抗體藥物bimagrumab減少脂肪、防止胰島素抵抗和控制過量飲食，該抗體通過阻斷肌抑素II型受體可促進骨骼肌的生長。
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靶向微生物群
在過去的十年裡，科學家們認識到，微生物在健康中扮演著重要的角色。人類的微生物群，尤其是腸道微生物群，與多種慢性疾病有關，包括糖尿病。
在糖尿病患者中發現了一種不平衡的微生物群組成，與健康人相比，這些患者的腸道微生物群組成的多樣性較低。阿姆斯特丹大學的研究人員最近發現，通過糞便移植將健康人的微生物群轉移到糖尿病患者腸道，可以短期改善2型糖尿病肥胖患者的胰島素抵抗。
一些公司正在開發針對微生物群的糖尿病治療方法。法國公司Valviotis目前正在進行一種藥物的臨床前試驗，目的是增加微生物群的多樣性，用於2型糖尿病的治療。
雖然微生物群領域很有前景，但它的複雜性使得在發現相關性後很難確定因果關係。在更多的微生物群療法進入臨床測試之前，還很難確定該類療法在這一領域的真正潛力。
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無針革命
當前，血糖檢測需要經常扎手指。在一個理想的世界裡，血糖檢測應該是快速和無痛的。這個世界可能並不遙遠，因為許多公司正在開發無創糖尿病檢測方法，以代替扎手指。以色列公司Integrity Applications開發了一款名為GlucoTrack的設備，可以利用電磁波測量血糖，該設備已在歐洲上市。類似的技術也已出現，倫敦公司Glucossense使用激光測量血糖水平，而MediWise公司則利用無線電波。這類設備可以大幅降低醫療成本，僅在歐洲，糖尿病每年的醫療支出高達900億歐元。
貼片也正在成為一種測量血糖的流行方式，例如FreeStyle Libre，這是一個一英寸寬的貼片，可以佩戴長達2周。
英國巴斯大學的研究人員正在開發一種石墨烯貼片，可以通過單獨測量多個毛囊中的糖分水平來提供更高的準確度。
荷蘭公司NovioSense正在研製一種置於眼瞼下的微型裝置，這種裝置比目前的連續血糖監測儀更便宜。
與此同時，美國可植入血糖監測設備公司Senseonic正在與羅氏合作，研製一款植入皮膚內的血糖監測設備。
然而，測量血糖的非侵入性選擇往往面臨著有關準確性的問題。谷歌在2014年公佈的葡萄糖測量隱形眼鏡被認為是“技術上不可行”，需要進一步的發展來達到手指刺傷方法的準確度。
到2025年，糖尿病市場規模預計將達860億歐元，期待各種革命性的技術出現並佔領市場。研究人員已經開始推測，屆時市面上可能會有在症狀出現之前就能夠診斷1型糖尿病的微芯片產品，或者在血液中游走可監測血糖水平及釋放胰島素的納米機器人。
不管未來會帶來什麼，毫無疑問的是，這些新技術都將給數以億計的糖尿病患者的生活帶來巨大的改變。
參考來源：The Future of Diabetes Treatment: Is a Cure Possible?
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