导读
备受关注的新冠病毒肺炎潜在药物
瑞德西韦（Remdesivir）的第一份临床研究报告，于4月10日在线发表于由美国麻省医学协会所出版的世界顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）上。该份题为Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19的研究报告，聚焦瑞德西韦对新冠肺炎重症患者在同情用药下治疗的结果，结果显示53名重症患者中的68%得到了改善。但论文本身也指出，此次同情治疗实验并没有采集病毒载量数据来证实瑞德西韦的抗病毒效果。中方专家点评，该研究是单用药组研究，同时存在研究局限，对结果应谨慎乐观。
瑞德西韦研发公司吉利德科学董事长兼CEODaniel O'Day北京时间今天下午也发表公开信，表示该研究有局限性也有重要意义，并透露瑞德西韦在全球有7项临床研究同步进行，最早启动的中国临床试验因为入组病例不足受阻，下一个预计发布的重症患者研究结果在本月下旬。
01 / 首份临床研究呈现积极信号
该报告是全球首份瑞德西韦（Remdesivir）治疗新冠肺炎（COVID-19）患者的临床研究结果报告。研究结果显示，53名来自多国的新冠肺炎重症患者中，瑞德西韦让68%的患者情况得到改善。
瑞德西韦是一种病毒RNA聚合酶抑制剂，表现出对抗新冠病毒的体外活性。该报告是基于在2020年1月25日至2020年3月7日期间接受瑞德西韦同情用药治疗的患者的数据。患者接受为期10天的瑞德西韦治疗，第1天静脉注射200mg，其余9天每天注射100mg。
瑞德西韦分子结构图
1）实验数据：
61名接受至少一剂瑞德西韦的患者中，可分析的53例患者来自美国、欧洲、加拿大和日本（美国22例，欧洲或加拿大22例，日本9例）。在同情用药之前，有30名患者接受机械通气治疗，有4名患者接受了ECMO（体外膜肺氧合）疗法。有8名患者的数据无法进行分析(7名患者治疗后的数据缺失，1名患者接受剂量有误)。
在中位随访的18天中，53名患者中有36名患者(68%)在氧支持方面得到改善，而53名患者中有8名(15%)情况恶化。所有呼吸空气或者接受低流量辅助氧气的12名患者症状均得到改善，7名使用无创氧气支持的患者中5名得到改善（71%）。
值得注意的是，接受有创机械通气的30例患者中有17名(57%)得以拔管，接受ECMO的4例患者中有3例(75%)不再需要接受ECMO。
2）死亡数据和安全性：
53名患者中有七人在接受瑞德西韦同情治疗后死亡，其中有6名患者接受有创通气，1名患者接受无创氧气支持。药物安全性方面，实验期间共有32名(60%)患者出现不良反应。常见的不良反应表现为肝酶升高、腹泻、皮疹、肾功能损害和低血压。这些副作用更容易发生在接受有创通气的患者中。共有12名患者(23%)出现严重不良反应，包括多器官功能障碍综合征、感染性休克、急性肾损伤和低血压。
3）讨论：希望与缺憾
本篇初步报告描述了一小群Covid-19重症患者接受瑞德西韦治疗后的临床结果。
具体来说，68%的患者氧支持状态得到改善，中位随访18天的总死亡率为13%。此前，中国给出的研究数据显示重症患者的约为17%-18%。一项以武汉市201名住院患者为研究对象的实验中，有创机械通气患者的总死亡率高达66%(67名患者中死亡44例)。相比较来说，这项瑞德西韦同情用药实验中13%的死亡率结果值得关注。
研究团队自述，遗憾的是，此次同情治疗实验并没有采集病毒载量数据来证实瑞德西韦的抗病毒效果，无法比较瑞德西韦治疗的疗效与基线病毒负荷和病毒抑制之间的关系。此外，在瑞德西韦治疗的持续时间并不完全一致，这在很大程度上是因为临床改善使出院。在病毒蔓延期间，更短的起效时间可以让更多的患者及时得到治疗。
这个同情治疗实验中，在短期的瑞德西韦治疗期间没有显示出更多关于安全性的信息数据。非临床毒理学研究显示瑞德西韦有可能会导致肾脏异常，但未观察到因瑞瑞德西韦治疗引起的肾毒性的明确证据。在安慰剂对照试验中，需要对Covid-19患者使用瑞德西韦的安全性和副作用进行适当的评估。
这项研究存在研究对象规模小、随访时间较短、同情治疗的实验性质导致缺乏随机对照组等不足之处。 但对比同时期的实验研究，瑞德西韦对于重症患者在临床方面可能具有益处。然而，存在其他一些因素可能导致实验结果的差异，包括支持性护理的类型、医疗机构的治疗方案和住院门槛的不同。后续关于瑞德西韦临床治疗的随机对照试验将会提供更多的数据，对瑞德西韦的效果、安全性进行更为全面的评估。
02 / 专家回应，需谨慎乐观
该研究出炉后，引发了广泛关注。中日友好医院曹彬教授团队和武汉大学病毒学国家重点实验室主任蓝柯教授对瑞德西韦的最新研究结果均发表评论文章，曹彬教授团队从2月6日起已经启动了一项在中国武汉进行的瑞德西韦临床试验。
曹彬教授团队指出，将实验数据与瑞德西韦的使用建立直接联系仍需慎重：
1）文中 Covid-19 重症患者病死率 13% 这一数据是否可靠。
文中提及拟对纳入研究的患者随访 28 天，但从数据可以看出 53 名最终纳入分析的患者中位随访时间为 18 天（四分位间距 13～23 天），至研究截止明确死亡或出院结局的患者仅有 32 名。在这些明确死亡或出院结局患者中，病死率为 23%。进一步按照是否接受有创通气分组，病死率则分别为 43% 和 6%。
2）文中提及的两个概念临床症状改善和氧气支持分级改善应予以区分，在结果中重点强调了 68% 患者氧气支持分级得到改善，而非临床症状改善。
众所周知，治疗的整体效果是自发改善、非特定反应和特定治疗效果的总和，若不设置对照组，我们无法得知患者病情的改变是由于瑞德西韦本身的疗效，还是 Covid-19 本身疾病自然转归的作用或瑞德西韦的安慰作用。
武汉大学病毒学国家重点实验室主任、教授蓝柯认为，对瑞德西韦在新冠治疗中的效果目前还只能持谨慎的乐观态度。
1）该研究是一项单用药组的临床观察。
患者来自欧美及日本，包括需要有创通气的重症患者，观察到 68%（36/53）的患者在氧气支持类型方面得到改善，但也有 15%（8/53）的患者加重。
18 天观察期内的死亡率为13%（7/53），低于以往报道的克立芝临床试验（22%）以及中国的早期重症死亡率（17% 至 78% 不等），但应注意到各国的住院标准、治疗流程、医疗设备、支持性治疗等存在较大差异，死亡率的比较需要更为严谨的对照。
2）还应注意该研究观察到 60% 的副反应，部分患者出现严重副反应，因此药物需在医疗条件保障的情况下使用。
3）抗病毒效果缺乏病毒学指标评价
瑞德西韦是一种腺苷类似物，对埃博拉病毒的聚合酶具有更好的亲和力，通过取代 ATP 与埃博拉聚合酶的正常结合达到阻止病毒核酸合成的目的。但冠状病毒编码了一个具有纠错能力的核酸外切酶，还不知道这是否会影响瑞德西韦对新冠病毒的抗病毒效果。
该研究虽然显示了瑞德西韦似乎具有一定的改善效果，但缺少安慰剂组或不用药组的对照观察，缺少病毒载量、排毒时间等重要的病毒学指标评价其抗病毒疗效。像瑞德西韦这种阻断新合成的病毒 RNA 的药物，在病毒载量相对较低的感染早期或轻症病人中可能具有更好的疗效。
03/ 吉利德科学CEO最新回应
北京时间今天下午，瑞德西韦研发公司吉利德科学董事长兼CEODaniel O‘Day通过官方社交媒体发布了公开信对这份研究进行了回应。信中透露目前全球有7项临床研究正在进行指出：这些患者是无法参加临床试验的危重患者，通过同情用药程序，他们接受了瑞德西韦的治疗。
公开信指出，瑞德西韦是一种在研药物，尚未在世界上任何国家获得批准，需要更广泛的努力以确定它是否是一种安全、有效的治疗方案。目前多项临床试验正在全球范围内展开，以期构建完整的认知，了解瑞德西韦在不同情况下的应用结果。
这些研究涵盖了人口统计学中的不同患者群体以及各种症状类型：中度症状、需要氧气支持的重度症状，和需要接受医学通气的危重症状。这些患者全部在医院通过静脉给药接受瑞德西韦的治疗。
公开信指出，研究问题涵盖：
1）对新冠肺炎是否安全且有效；
2）对哪些患者表现出活性；
据透露，目前全球还有另外6项临床试验在进行，分别是：
1）中国最早的两项研究，于二月初启动，对重症和中症患者的研究；但因入组停滞，针对重症患者的研究已停止。（编者备注：目前国内没有最新情况披露）
2）两项三期研究，一项针对重症，一项针对中症，预计四月底获得针对重症患者研究的初步数据，五月份拿到中症患者研究数据。
开展地在美国、亚洲和欧洲的新型冠状病毒肺炎高发地区。要回答的众多问题之一是治疗时间是否可以从10天缩短到5天。重症的入组患者人数已达到了最初设计要求的人数，目前已经扩大了研究范围，让包括接受机械通气的患者在内的更多患者可以参与其中。
3）美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）全球试验，预计5月拿到安慰剂组的初步数据。
2月21日开启，该试验将随机分配患者使用瑞德西韦或安慰剂，以对照比较试验结果。该试验正在入组约800名具有不同症状的患者。
4）世界卫生组织也在进行一项全球试验，名为Solidarity，Inserm DisCoVeRy试验。已在欧洲开始。
下图中可以看到瑞德西韦各项试验的汇总和预期的数据公布时间。
另据吉利德科学4月初透露的信息，吉利德通过扩大原料供、改造生产线，已经迅速扩大了生产和增加可供应量，目前药品已经有150万剂，预计到今年年底，可供应量能超过100万个疗程。
新闻链接：
1、《新英格兰医学杂志》https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007016?query=featured_coronavirus
2、丁香园：瑞德西韦同情治疗重症新冠肺炎：68% 临床获益，评价疗效尚早 | NEJM 翻译+述评
3、吉利德科学：关于瑞德西韦的数据和临床试验：来自吉利德科学董事长兼首席执行官Daniel O’Day的公开信
4、Gileadscience：https://www.gilead.com/stories/articles/an-update-on-covid-19-from-our-chairman-and-ceo
5、头图来自https://indyweek.com/news/northcarolina/unc-researchers-covid-19-EIDD-2801/
编译：译婷
閱讀更多 世界頂尖科學家論壇 的文章
