唐太宗即位後，拜房玄齡為中書令，杜如晦為吏部尚書，二人執政期間，房玄齡善於謀略，杜如晦處事果斷，並稱“房謀杜斷”，成為良相典範。
房玄齡出生於官宦之家。曾祖房翼，北魏鎮遠將軍、宋安郡守，襲壯武伯；祖父房熊，釋褐州主簿；父親房彥謙，好學，通涉《五經》，富有辯才，是魏、齊間的山東學者
房玄齡自幼耳濡目染，頗承其父遺風。自幼聰慧，善詩能文，博覽經史，精通儒家經書，又向父親學得一手好書法，工草隸。十八歲時，齊州舉進士，先後授羽騎尉、隰城縣尉。
隋朝末年，天下大亂。唐國公晉陽留守李淵率兵入關，房玄齡於渭北投靠李世民，屢從秦王出征，參謀劃策，典管書記，任秦王府記室參軍。
為報李世民知遇之恩，竭盡心力籌謀軍政事務。每攻滅一方割據勢力，軍中諸人都全力搜求珍寶異物，只有房玄齡首先收攏人才，將富有謀略和驍勇善戰的人安置在他的幕府中，私下與他們結為朋友，共同為李世民效力。擊破王世充後，認為張亮“倜儻有智謀”，遂推薦給李世民，任秦王府車騎將軍，委以心膂”。其他，諸如才思敏捷的薛收，有“王陵、周勃節，可倚大事”的李大亮，“聰明識達，王佐之才”的杜如晦等，都是經房玄齡舉薦以後，得到李世民重用的，後都位至卿相。
房玄齡在李世民秦王府中十多年，一直掌管軍謀大事，負責管理文牘，每逢軍書奏章，停馬立成，文字簡約，義理豐厚。李淵對房玄齡深加歎賞，對侍臣講：“這個人深重地瞭解機宜，足能委以重任。每當替秦王陳說事務，一定能瞭解人性心理。千里之外，好像對面說話一樣。”
後來，隱太子李建成斥逐秦王府官屬，房玄齡與杜如晦一併被驅斥於外任。
武德九年（626年），參與玄武門之變的策劃，幫助李世民謀得帝王之位，李世民稱讚他有“籌謀帷幄，定社稷之功”。李世民論功行賞，以房玄齡、長孫無忌、杜如晦、尉遲敬德、侯君集五人功為一等。房玄齡因功進爵為邢國公。
房玄齡追隨李世民平定天下，出入生死，備嘗創國立業之艱辛。他時刻不忘創業之難，警鐘長鳴，力戒驕奢淫逸，以維持國家的長治久安。
房玄齡重視吏治，認為吏治問題是求治的根本，而官吏的公平正直又是治國之要道。在選舉官吏的問題上，李世民主張“量才授職，務省官員”，“現在應當審查官吏，讓他們都能夠發揮各自的作用，那麼國家就可以無為而治了。”房玄齡忠實地貫徹了他這一思想，大力簡政，並省官吏，“於是所配置的文武官員總六百四十員”。
房玄齡精減官吏的做法，對經隋末大亂、人口銳減的唐初來說，既裁去冗官濫職，避免十羊九牧，提高朝廷各部門辦事效率，同時也節省國家財政開支，減輕人民負擔。
房玄齡精通典制政令。貞觀初年，時值天下初定，朝章國典還很不完備，他與尚書右僕射杜如晦共掌朝政，亭臺樓閣等建築物的規模以及法令、禮樂、制度以及歷代遺留下來的有價值的東西，都是他們二人所制定，在當時獲得美譽。
在修定律令方面，房房玄齡秉持“審查並確定法律和命令，將寬厚平和（的風格）做為宗旨”的思想，簡化律令，又除去了隋朝的苛酷刑法。自房房玄齡等更定律、令、格、式以後有唐一代都沒有發生過多大變動
貞觀三年（629年）二月，房玄齡改封魏國公，為尚書左僕射，監修國史。房玄齡盡心竭誠，早起晚睡。加之他明達吏事，法令寬平，任人惟賢，不分卑賤，人們都稱他為良相。
貞觀九年（635年），房玄齡護高祖山陵制度，以功加封開府儀同三司。貞觀十一年（637年）封梁國公。
貞觀十三年（639年），加太子少師。他留守京師。他任宰相十五年，女為韓王妃，兒子房遺愛娶高陽公主，顯貴至極，但常常深自卑損，不敢炫人傲物。貞觀十八年（644年），李世民親征遼東高麗，命房玄齡留守京城。
貞觀二十二年（648年），房玄齡病重，李世民派名醫為其醫治，每日供給御膳，並親臨探望。臨終之時，房玄齡對諸子說：“當今天下清平，只是陛下東討高麗不止，正為國患。主上含怒意決，臣下莫敢犯顏。我知而不言，就會含恨而死啊。”於是抗表進諫，請求李世民以天下蒼生為重，停止征討高麗。李世民看見奏表，感動地對房玄齡兒媳高陽公主說：“此人病危將死，還能憂我國家，真是太難得了。”臨終之際，李世民親至其病床前握手訣別，立授其子房遺愛為右衛中郎將，房遺則為中散大夫，使其在生時能看見二子顯貴。
七月二十四日，房玄齡與世長辭，終年七十歲。李世民為之廢朝三日，追贈太尉，諡號“文昭”，陪葬昭陵。與初唐其他二十三位開國功臣一起畫像並供奉於“凌煙閣”。後配享太宗廟廷。
杜如晦自幼聰慧有悟性，喜歡與人談論歷史、文學方面的知識。隋朝大業（605年—618年）年間，杜如晦被徵為預備官員。吏部侍郎高孝基非常器重杜如晦，對他說：“你有應付事態的才能，應該作為國家的棟樑，希望你能堅持住這份美德。我想先讓你做個小官，就是俸祿少點。”於是用杜如晦為滏陽縣尉，但不久之後，杜如晦便棄官而回。
大業十三年（617年），太原留守李淵父子在太原起兵，揮軍殺入長安。長安平定後，杜如晦被李世民召入秦王府任為法曹參軍，而後被遷升為陝州總管府長史，視為親信。而太子李建成見秦王府有非常多的人才，害怕威脅到自己的地位，於是向高祖李淵建議將秦王府的官員都調到外地任職。命令下達之後，被遷到外地的人非常多，李世民對此非常擔憂。當時在秦王記室的房玄齡對李世民說：“府中幕僚雖然被遷往外地的人比較多，但是沒有什麼好可惜的，只有杜如晦聰慧，能洞察事理，這個人有王佐之才，大王如果為鎮一方，那用不上他，但如果以後要經略天下，那就非杜如晦不可，只有此人才能幫你大忙。”李世民聽到房玄齡的話後才醒悟過來，對房玄齡說道：“你要是不說，差點讓這樣的人才流失啊。”於是李世民向李淵上奏，請求將杜如晦繼續留在秦王府為官。
武德元年（618年），李淵建立唐朝政權，同年七月，隴西薛舉進犯涇州，李世民率軍前往討伐，但被擊敗。而後薛舉突然病死，李世民再次率軍討伐其子薛仁杲，並讓杜如晦等隨軍參贊軍事。薛仁杲兵敗投降，後被斬首。
武德二年（619年），劉武周與宋金剛攻據太原，杜如晦隨從李世民前往討伐，將劉武周擊退。
武德三年（620年），李世民率軍進攻洛陽王世充，而王世充又與竇建德聯合，杜如晦隨李世民先破竇建德，後破王世充。李世民在征討薛仁杲、劉武周、王世充、竇建德等割據勢力時，杜如晦隨從李世民參贊軍事，為李世民運籌帷幄，判斷軍勢，李世民根據杜如晦的判斷準確出擊，將各地反王一一消滅。
李世民討伐各地叛亂，威望越來越高，遭到李建成和李元吉的妒忌，二人與李淵的嬪妃張婕妤、尹德妃暗中勾結，圖謀陷害李世民。淮安王李神通以戰功獲封土地數十傾，張婕妤的父親私下裡找李淵想要那片地，李淵答應他，但李神通以這塊地已經先賜給了自己，於是不願意給張婕妤的父親，張婕妤卻向李淵說是李世民仗勢欺人，讓李神通奪走了土地。而後杜如晦騎馬經過尹德妃的父親尹阿鼠的府邸，尹阿鼠讓家童出來將杜如晦強行拽下馬毆打，並且大罵道：“你是什麼人，敢過我家門前不下馬！”之後尹阿鼠卻讓尹德妃告訴李淵是李世民讓杜如晦欺負尹阿鼠。李世民向李淵深刻辯解，但是李淵十分寵幸張、尹兩人，不信李世民。
武德四年（621年），李世民被封為天策上將，並建立文學館，用杜如晦為從事中郎，為十八學士之首，李世民常常到文學館與杜如晦等討論經義，而且經常說到晚上。但太子李建成卻對對此非常忌憚，他對齊王李元吉說：“秦王府中能讓人擔心的，只有房玄齡和杜如晦兩人。”於是李建成上言李淵，將房玄齡與杜如晦逐出京師。
武德九年（626年），李建成拉攏尉遲恭遭到拒絕，於是派人刺殺尉遲恭，失敗後李建成上言李淵將尉遲恭打入大牢。李世民將尉遲恭保釋出來後，尉遲恭打聽到李建成和李元吉想要於昆明池對李世民不利，將此事告訴了長孫無忌，長孫無忌立刻去找李世民，讓李世民先發制人，但李世民因自己與李建成是親兄弟，所以猶豫不決，尉遲恭勸諫李世民不能以小仁而廢社稷大義，並表示如果李世民不做決定，自己將和長孫無忌逃離，但李世民還是拿不定主意，尉遲恭又與侯君集日夜勸諫。這時李世民想起了房玄齡和杜如晦，於是派長孫無忌秘密將二人召回，但二人被李淵逐出京師，私自回京就是死罪。李世民於是取自己的佩刀交給尉遲恭，尉遲恭帶房玄齡與杜如晦化妝成道士潛入秦王府。經過與房、杜二人的謀劃之後，李世民終於下定決心，發動玄武門事變，將李建成和李元吉誅殺。事成之後，李世民被立為皇太子，杜如晦被任命為太子左庶子。十月，李世民論功，拜杜如晦為兵部尚書，進封蔡國公，賜實封食邑一千三百戶。
貞觀二年（628年），李世民命杜如晦以檢校侍中之職兼任吏部尚書，仍然總管東宮兵馬。杜如晦在任內非常稱職。
貞觀三年（629年），因發生大旱，李世民讓房玄齡、杜如晦、長孫無忌等於名山大川祈雨。同年，杜如晦代替長孫無忌為尚書右僕射，仍舊管理官員的選拔，與房玄齡一起輔佐朝政。建立臺閣規模以及表彰人物的事情，都是由房玄齡與杜如晦所定。二人在當時獲得的讚譽非常高，稱為良相。
貞觀四年（630年），杜如晦染病，於是向李世民請求辭官，李世民仍然按照杜如晦以前的官職給他發俸祿，但李世民還是非常擔心杜如晦的病情，多次派遣使者和名醫前去救治杜如晦，派遣到杜如晦府上的人在路上前後都能望見。但杜如晦最終還是病死，終年四十六歲，李世民為此大哭不止，三天不能處理朝政。轉封杜如晦為萊國公。
杜如晦死後，李世民作詔書於著作郎虞世南說：“我和杜如晦之間情義深重，今杜如晦不幸病逝，追念他以前的舊功，我非常傷心，希望你體會到我的意思，為杜如晦製作碑文。”
後來，李世民賞賜給房玄齡一條黃銀帶，不禁感到傷心，哭著對房玄齡說：“當初你和杜如晦一起輔佐我，但是賞賜只能給你一個人。我聽說鬼神什麼的害怕黃銀，我再拿一條黃金帶，你帶到杜如晦的靈房去吧。”
貞觀五年（631年），李世民因十分想念杜如晦，所以經常夢到他，在杜如晦忌日的那一天，李世民派遣官員到杜如晦家中慰問杜如晦的妻子和孩子，給家裡的賞賜還和之前的一樣。並且封杜如晦的一個兒子（杜荷）為郡公。
貞觀七年（633年），李世民下詔在杜如晦等人的墓前祭少牢。
貞觀十七年（643年），李世民命閻立本畫長孫無忌、房玄齡、杜如晦等二十四人的畫像置於凌煙閣，杜如晦位列第三。
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