主编按语
中国原发性肝细胞癌（HCC）占全球近一半，并且绝大部分属于晚期，失去手术切除机会。TACE、消融等局部治疗适合部分患者，大部分HCC需要内科治疗。目前晚期HCC可选用靶向药物如索拉非尼、仑伐替尼、卡博替尼、雷莫芦单抗等治疗，近来免疫检查点抑制剂（ICI）联合靶向药物治疗使晚期HCC患者的生存时间获得显著延长，其可能成为晚期HCC的标准治疗。
免疫治疗是癌症治疗的一个里程碑，在许多恶性肿瘤显示出良好的疗效。然而，ICI药物表现出与化学药物、靶向药物明显不同的免疫相关毒性( irAEs)，并且还会引起一些罕见 irAEs。这对临床医生和护士在临床实践中提出了挑战。作者指出医护人员应熟悉常见irAEs的临床表现，同时对免疫治疗过程中出现无法解释的罕见各器官系统病变，应予以高度警惕和重视，积极请各学科专家会诊，尽早诊断和及时处理是irAEs治疗的关键。
胰腺癌是消化道肿瘤较为常见难治的恶性肿瘤，其一部分患者是由胰腺囊性肿瘤(PCN)转化生成。然而，目前PCN分类复杂，其诊断和治疗缺乏标准。作者对PCN在鉴别诊断、治疗方面进行了详细阐述，指出采取可靠的诊断手段和有效的治疗方法是改善预后的关键，分子基因诊断可能成为PCN未来的有效鉴别诊断方法。
执行主编
张述 教授
博士、主任医师、博士生导师、山东第一医科大学附属肿瘤医院，山东省肿瘤医院消化肿瘤内一科主任、英国利物浦大学肿瘤生物学博士、山东省抗癌协会肿瘤靶向治疗分会主任委员、中国临床肿瘤学会(CSCO)理事、中国抗癌协会肿瘤营养专家委员会委员、山东省抗癌协会常委、中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员、中国研究型医院学会精准医学与MDT专业委员会常委、中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员。
孙丽
医学硕士研究生、山东第一医科大学附属肿瘤医院，山东省肿瘤医院消化内科、山东省抗癌协会肿瘤靶向治疗分会青委会委员。主要从事消化道肿瘤内科治疗方面的研究工作。以第一作者在中文核心期刊发表综述一篇。
第四篇
执行主编张述教授推荐——
孙丽：如何认识和治疗免疫检查点抑制剂罕见毒性？
正文
免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）作用的主要靶点有细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡受体1 （PD-1）及其配体PD-L1。正常人体处于一种平衡的免疫调节状态，然而，免疫检查点分子功能的破坏可能导致免疫耐受失衡，引起免疫相关不良事件（immune-related Adverse Events, irAEs）。随着ICI在临床上的广泛应用，更多罕见irAEs得以报道。认识并早期鉴别这些罕见ICI相关毒性，有助于对其进行及时的处理。
一、罕见皮肤毒性
皮肤毒性是最常见的irAEs之一，常见的皮肤毒性包括皮疹、瘙痒和白癜风，而罕见的皮肤毒性有大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid, BP）、史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome, SJS）和中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis, TEN）等。
大疱性类天疱疮 (bullous pemphigoid, BP)是一种自身免疫性表皮下大疱病，是一种严重皮肤毒性。通常在ICI治疗后6-8个月内出现。早期或不典型患者可无大疱形成，大疱形成之前常有瘙痒和皮疹等症状，这些非特异性症状与其他皮肤疾病难以鉴别，组织活检免疫荧光检测可以明确诊断。ICI相关BP通常使用糖皮质激素治疗，重度BP患者应停止ICI治疗，糖皮质激素治疗无效时建议使用利妥昔单抗治疗。
史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome, SJS)和中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)是PD-1抑制剂罕见但可致命的irAEs。SJS和TEN初期表现为乏力和发热等流感样症状，随后皮肤和粘膜（眼、口和生殖器）出现水疱和糜烂，两者临床表现类似但皮损范围不同，SJS累及<10%体表面积，SJS/TEN重叠累及10%–30%体表面积，TEN累及>30%体表面积。虽然SJS和TEN发病率很低，但当病情发展为TEN时，死亡率可高达30%，早期识别和适当管理是保证患者生存率和生活质量的关键。当出现SJS或TEN时应永久性停止ICI治疗，并立即转诊到烧伤科。
二、神经系统毒性
多数患者神经系统irAEs症状轻微，表现为头痛、味觉障碍和头晕等非特异性症状。CTLA-4抑制剂单药、PD-1抑制剂单药和两者联合治疗患者神经系统不良反应发生率分别为3.8%、6.1%和12%。严重神经系统不良反应发生率<1%，表现为脑炎、无菌性脑膜炎、重症肌无力和格林-巴利综合征等，其发病中位时间为6周。
神经系统不良反应具有潜在可逆性。因此，早期发现及尽早治疗十分重要，由于其出现不良结果的风险较高，应对所有怀疑发生神经系统不良反应患者进行早期神经功能评估。临床上怀疑有脑炎、无菌性脑膜炎、横贯性脊髓炎或格林-巴利综合征，可考虑进行腰椎穿刺。处理前应排除中枢神经系统转移、癫痫、感染和代谢紊乱等因素。当不良反应级别≥2级时，应尽早使用糖皮质激素进行免疫抑制并停止ICI治疗。不良反应症状缓解后，糖皮质激素应缓慢减量。有研究表明，CTLA-4抑制剂治疗相关神经系统不良反应恢复后，一些患者可继续接受PD-1抑制剂治疗而不会导致病情恶化。不良反应程度严重或糖皮质激素治疗无效时可考虑英夫利昔单抗、吗替麦考酚酯、血浆置换或静脉注射免疫球蛋白。不良反应危及生命时应永久停止ICI治疗。
三、心脏毒性
ICI相关性心肌炎总体发生率为0.09%，但其发病早，进展快，无特异性症状，死亡率可高达50%。心肌炎常在ICI治疗开始后3个月内出现，发病中位时间为1-2个月，其临床表现具有多样性，主要表现有传导异常和射血分数下降，也可表现有疲劳、胸痛、呼吸短促、肺水肿、双下肢水肿、心悸等非特异性症状。
由于心肌炎临床表现多样，其诊断较为困难，对于有心血管病史、呼吸困难症状的高风险人群，可应用心脏彩超进行监测。几乎所有的心肌炎患者都会出现肌钙蛋白升高和心电图异常表现。因此，应在ICI治疗开始早期监测血清肌钙蛋白和心电图检查。血清肌钙蛋白升高通常意味着心肌细胞死亡，此时应考虑心肌炎并立即转诊和进行进一步评估，心内膜心肌活检显示炎症细胞浸润是确诊心肌炎的金标准，但该检查方法并不适用于病情危重或有出血和其他并发症的患者，对于不适合心肌内膜活检患者，建议行心脏MRI。一旦确诊为心肌炎，应立即停止ICI治疗并应用大剂量糖皮质激素，严重心肌炎应永久性停止ICI治疗。对于活检显示重度心肌炎或糖皮质激素治疗无效患者，可考虑额外给予他克莫司或霉酚酸酯。
四、肾毒性
肾毒性包括间质性肾炎、肾小球肾炎、急性肾功能衰竭、狼疮性肾炎和肾病综合征等。ICI单药治疗时肾毒性发生率＜1%，当CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用时，肾毒性发生率可增加至4.9%，其中3~4级肾毒性发生率约1.7%。然而，最近数据显示25%-29%的ICI治疗患者出现低级别肾损伤，提示肾毒性发生率可能被低估。CTLA-4抑制剂引起肾毒性发生较早，通常发生在ICI治疗开始后2-3个月内，而PD-1抑制剂为3~10个月。ICI相关肾毒性通常无症状，偶尔会出现少尿、血尿、外周性水肿和厌食症。
由于ICI治疗前及治疗过程中使用其他药物也会导致肾损伤，使诊断更为困难，因此应在整个治疗过程中定期监测血清肌酐，并排除感染、尿路梗阻等其他因素，仍然难以鉴别时，可考虑行肾活检确诊。当肌酐升高≧3倍正常上限、或有任何肾衰相关的代谢表现时即为重度，应永久性停止ICI治疗，并转至肾脏病专科治疗，每24h监测肌酐和尿蛋白，给予泼尼松/甲基泼尼松龙1-2mg／(kg•d) ，并依据病情适当考虑加用硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢霉素、英夫利昔单抗或吗替麦考酚酯。
五、眼毒性
眼不良反应表现有葡萄膜炎、巩膜外层炎、睑缘炎、视神经肿胀和周围溃疡性角膜炎等，其中前葡萄膜炎最常见，常表现为眼部疼痛、畏光、流泪、飞蚊症和视力模糊等症状。眼不良反应虽不常见，但不良反应程度往往比较严重，应对ICI治疗患者进行相关教育，强调早期告知视觉症状的重要性，若有不适应迅速转眼科。需要关注的是两侧眼睛的ICI相关眼不良反应可能不对称，常需分开检查每侧眼睛。眼不良反应还常伴随其他系统不良反应，尤其是结肠炎，因此应对患者进行广泛的系统检查。由于在进行眼部检查前使用糖皮质激素治疗可能会因感染导致视力状况恶化，影响诊断的准确性和影响严重程度分级，因此治疗前建议与眼科会诊，处理上采用局部糖皮质激素治疗，合并其他irAE时使用全身糖皮质激素治疗。若前葡萄膜炎症状较重或发生后葡萄膜炎和全葡萄膜炎时应永久性停止ICI治疗。
六、结语
罕见irAEs具有非特异和不典型的特性。当与其他抗肿瘤药物联合使用时，irAEs增加且难以鉴别。虽然irAEs多为轻中度，但若不及时诊断和处理，可能会导致严重后果。当患者出现irAEs可疑症状和体征时，应首先排除导致这些症状和体征的其他原因，并邀请各学科专家会诊，及时诊断，尽早治疗。
执行主编张述教授评语
免疫检查点抑制剂（ICI）在许多恶性肿瘤显示出良好的疗效。同时，也表现出与常规化疗或靶向药物不同的毒副作用，尤其是一些罕见的免疫相关毒性（irAEs）几乎在既往癌症常规治疗中没有发现过，这使临床实践中对一些罕见irAEs认识不足。虽然这些irAEs多为轻中度，但若不及时诊断和处理，可能会导致严重后果。作者重点描述了罕见irAEs的临床特征表现特征，以及相应的规范处理原则和治疗方法，这有助于临床实践中及早鉴别这些罕见免疫相关毒性，并给以相应的及早处理。
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