这两年，肠道微生物中的Akk菌（Akkermansia muciniphila）俨然成为了明星菌，在对抗肥胖、2型糖尿病和衰老中都起着重要作用，甚至已经有了人体试验的佐证。最神奇的是，对于Akk菌来说，似乎总是“烫熟了再吃”更能发挥效果。
最近，来自南京医科大学的研究人员也有一个类似的发现，他们在小鼠中证明了，口服灭活的Akk菌或是Akk菌的外膜蛋白Amuc_1100，可以通过调节CD8+细胞毒性T细胞（CTL）改善结肠炎，并且预防相关肠癌的发生！研究发表在Gut杂志上[1]。
Akk菌（图片来源：microbiomology.org）
研究人员首先从江苏省中医院收集了一些溃疡性结肠炎、肠道腺瘤和肠癌患者的粪便样本。16S rRNA测序结果表明，和健康志愿者的粪便微生物组相比，三组患者粪便中的Akk菌丰度都明显降低。
和人类患者一样，由葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎和结肠炎相关肠癌的小鼠，Akk菌丰度也降低了，而且在肿瘤发展的过程中，Akk菌的丰度以时间依赖性的方式逐渐下降。
接下来，研究人员尝试分别给结肠炎小鼠口服补充了巴氏灭菌法（70℃，30min）灭活的Akk菌和Amuc_1100蛋白，Amuc_1100是Akk菌外膜中分离出的一种蛋白，和细菌不同，它在70℃的“高温”下，依然能够不失活性。
研究人员发现，补充Akk菌和Amuc_1100虽然没有让小鼠结肠炎导致的体重减轻得到改善，但是明显降低了疾病发作的活跃程度，结肠缩短、结肠组织损伤和脾肿大也得到了缓解。小鼠TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-8和L-33这几种炎性因子也显著减少。这说明，小鼠的结肠炎确实得到了缓解。
与对照组（红）相比，补充Akk菌（蓝）或Amuc_1100（紫），小鼠疾病的活跃程度更低
从上面的指标中我们也能看出来，小鼠的炎症水平明显下降，作为一种免疫性疾病，这背后肯定少不了免疫反应的平息。为了了解Akk菌和Amuc_1100是如何调节免疫响应的，研究人员检测了小鼠CTL和巨噬细胞的比例。
在结肠炎小鼠的脾脏和结肠中，CTL的比例显著增加，说明免疫响应非常强烈，而口服Akk菌和Amuc_1100降低了CTL和促炎CD16+CD32+巨噬细胞的比例。不但如此，大家知道，CTL上有被称为“刹车分子”的PD-1，结肠炎小鼠中，表达PD-1的CTL的比例减少，在接受治疗后，也得到了恢复。
溃疡性结肠炎和克罗恩病是已知的肠癌的风险因素[2]，患者的炎症负担指数每上升10个单位，肠癌风险就会增加2.1%[3]。所以说，控制炎症就意味着降低患者肠道癌变的风险，这一点，Akk菌和Amuc_1100也确实能够做到。
在不使用任何药物的前提下，只是补充Akk菌和Amuc_1100，就显著推迟了DSS诱导的结肠炎小鼠的肠癌发生，肿瘤的数量和面积也比较小。
氧化偶氮甲烷（AOM）+DSS诱导小鼠肠癌发生的情况，D为小鼠肠道解剖，E为第12周和第23周肿瘤数量的统计
从分子层面上来说，补充Akk菌和Amuc_1100降低了结肠上皮细胞中γH2AX的表达和裂解的caspase3酶，这说明结肠上皮细胞的细胞凋亡和双链DNA断裂减少，同时，ki67的表达水平降低，说明细胞的异常增殖得到了抑制。
由此可见，Akk菌和Amuc_1100可以从减轻DNA损伤、减少细胞凋亡和抑制异常增殖来预防肠癌的发生。
前面我们提到，Akk菌和Amuc_1100可以调节免疫响应，在预防肠癌中，其实它们也发挥了这个优势，只不过，这次接受调节的是肠系膜淋巴结中的CTL。在肠系膜淋巴结中，CTL增加，表达PD-1的CTL减少，这些变化表明，肠系膜淋巴结中CTL对肠癌细胞的细胞毒性作用增加。
总的来说，Akk菌作为一种有益菌，会随着肠炎的发展而逐渐减少，补充Akk菌或它的外膜蛋白Amuc_1100能够减轻肠炎症状，调节脾脏、肠道和肠系膜淋巴结中的免疫响应，降低肠道中的炎症水平，预防肠炎导致的肠癌。
目前，肠癌已经成为了全球癌症相关死亡的第四大原因，其中由肠炎引发的肠癌占到不小的比例。
关于肠道微生物和肠炎以及肠癌之间的关系有不少的研究，但是大部分都聚焦在“哪些有害微生物导致了肠癌”上，而关注对肠癌有益的微生物的研究比较少。而南京医科大学的这项研究填补了目前的一些空白，从机制的层面，揭示了Akk菌和Amuc_1100的作用，为结肠炎和肠癌提供了潜在的治疗靶点。
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参考文献：
[1] https://gut.bmj.com/content/early/2020/03/13/gutjnl-2019-320105
[2] Grivennikov SI. Inflammation and colorectal cancer: colitis-associated neoplasia[J]. Seminas in Immunopathology, 2013, 35: 229–44.
[3] Choi C H R , Al Bakir I , Ding N S , et al. Cumulative burden of inflammation predicts colorectal neoplasia risk in ulcerative colitis: a large single-centre study[J]. Gut, 2017:gutjnl-2017-314190.
本文作者 | 应雨妍
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