《藥品生產監督管理辦法》（以下簡稱生產監管辦法）正式發佈，將於2020年7月1日起施行。生產監管辦法的制定依據多個重要法律，包括《藥品管理法》《中醫藥法》《疫苗管理法》《行政許可法》《藥品管理法實施條例》等，適用於在我國境內上市藥品的生產及監督管理活動，包括了生產場地在境內和境外的情形。辦法明確了取消GMP認證發證的審批事項後，全面加強藥品生產活動監管，踐行“四個最嚴”監管理唸的全新監管思路。
簡政放權
促進行業高質量健康發展
生產監管辦法採取一系列簡政放權舉措，其中最主要的一項是取消藥品GMP認證。辦法實施後，依風險為基礎檢查，確認企業持續合規是未來監管的主要方式。以監管檢查為核心的監管必將促進藥品上市許可持有人和藥品生產企業承擔質量保證義務和責任，促進行業逐步走向規範，高質量健康發展。
《藥品管理法》實施後，藥品生產違法行為將受到嚴厲的處罰，藥品企業普遍感覺壓力較大，生產監管辦法出臺後，期待變壓力為動力，督促持有人和藥品生產企業改進藥品質量體系，謹慎選擇委託生產、委託經營合作伙伴，嚴格供應商審核，勇於承擔質量責任，嚴格遵守藥品生產質量管理規範，確保生產過程持續符合法定要求的最嚴標準。辦法中明晰的責任規定，有利於企業積極履行責任，做到合法依規開展生產。
嚴格藥品生產准入，許可證實行分類管理
第一，上市許可持有人和受託生產企業需要辦理生產許可證。充分考慮藥品屬地化監管的基本原則，除藥品生產企業外，將境內上市許可持有人（以下簡稱持有人）和受託生產企業納入生產許可管理範圍，均需到所在地省級藥監部門辦理生產許可證。
第二，從事製劑、原料藥和中藥飲片生產活動需要辦理生產許可證。提醒行業注意，原料藥在我國實行審批制（關聯審評審批）和生產許可證管理。
第三，生產許可證增加英文字母分類編碼（第七十七條），大寫代表生產主體類型，小寫字母代表製劑屬性，例如A代表自行生產的持有人，B代表委託生產的持有人，C代表接受委託的生產企業，D代表原料藥生產企業。
取消委託生產單獨審批，建立持有人委託生產管理的新模式
委託生產不再實行單獨審批，按照生產地址變更程序辦理，屬於生產許可證生產地址和生產範圍許可事項變更範圍，由省級藥品監管部門審查決定。對上述變更涉及註冊事項的，在省級藥品監管部門批准後還要報送國家藥品監督管理局藥品審評中心更新相關的藥品註冊證書及其附件內容。
明確委託生產責任鏈。第二十七條規定，藥品上市許可持有人應當建立藥品質量保證體系，配備專門人員獨立負責藥品質量管理，承擔對受託藥品生產企業、藥品經營企業的質量管理體系審核和監督其持續具備質量保證和控制能力的義務。第四十二條規定藥品上市許可持有人應當對受託方的質量保證能力和風險管理能力進行評估，與其簽訂質量協議以及委託協議，監督受託方履行有關協議約定的義務。受託方不得將接受委託生產的藥品再次委託第三方生產。
明確經批准或者通過關聯審評審批的原料藥應當自行生產，不得再行委託他人生產。
全面體現“四個最嚴”
藥品質量和安全重於泰山
強調生產活動“全過程”“持續”合規
生產監管辦法中多處強調遵守藥品生產質量管理規範，特別強調了上市許可持有人、藥品生產企業、供應商等主體保證藥品生產全過程持續符合法定要求，強調藥品生產、原料輔料等遵守藥品生產質量管理規範和藥品標準。辦法給產業界一個明顯的信號，取消GMP認證後，通過動態持續合規要求實際上加強了藥品生產監管。這裡重點強調“全過程”和“持續合規”是生產監管辦法的重點，應當全面把握，深入理解，務實推進實施。
明確關鍵責任人配備與登記要求。明確上市許可持有人和藥品生產企業的法定代表人、主要負責人職責（第二十八條、第二十九條），配備專門質量負責人和質量受權人獨立負責質量管理和上市放行。在《藥品生產許可證》中登記持有人和藥品生產企業中的關鍵人員，一方面明確責任人，另一方面，當出現違反《藥品管理法》等法律的違法行為時能處罰到人，涉及到《藥品管理法》第一百一十八條、第一百二十條、第一百二十三條到第一百二十六條等條款，具體處罰措施包括罰款、行政拘留、禁業罰等。
明確出廠放行與上市放行要求。藥品生產企業負責藥品出廠放行，經質量受權人簽字後方可出廠放行。藥品上市許可持有人負責藥品上市放行，對藥品生產企業出廠放行的藥品檢驗結果和放行文件進行審核，經質量受權人簽字後方可上市放行。執行此條規定應當根據具體情況，當前絕大多數情況下，生產企業即是持有人，可以整合出廠放行和上市放行程序，採取單一放行程序。而對於持有人與生產企業不是同一主體的情形，應當嚴格執行雙放行要求。
明確持有人和生產企業的多項義務。主要包括持續更新藥品生產場地主文件（第二十四條）、年度自檢（第三十八條）、年度報告（第三十九條）、上市後風險管理計劃（第四十條）、建立藥物警戒體系（第四十一條）、工藝變更管理和控制（第四十三條）、關鍵人員變更登記（第十五條、第四十五條）、短缺藥品報告（第四十六條）、境外持有人代理人和境外場地檢查（第四十七條、第四十八條）。
強化動態檢查，開展以風險為基礎最嚴格監管
細化職業化、專業化檢查員制度落實要求。第五十一條規定藥品監督管理部門應當建立健全職業化、專業化檢查員制度，明確檢查員的資格標準、檢查職責、分級管理、能力培訓、行為規範、績效評價和退出程序等規定，提升檢查員的專業素質和工作水平。
建立持有人與藥品生產企業屬地化監督檢查原則，必要時開展跨區域聯合檢查。按第五十條規定，藥品上市許可持有人和受託生產企業不在同一省、自治區、直轄市的，以企業所在地省級藥監部門負責監管為基本原則。省級藥品監督管理部門應當加強監督檢查信息互相通報，及時將監督檢查信息更新到藥品安全信用檔案中，必要時可以開展聯合檢查。生產監管辦法還特別規定，省級藥品監管部門可以依據更新到藥品安全信用檔案中的跨省監管結果開展調查並採取相應的監管措施，提升跨省監管效能。
明確上市前GMP符合性檢查與註冊現場核查的關係。第五十二條規定未曾通過GMP檢查的品種需要註冊現場核查的，同步開展GMP符合性檢查；不需要註冊現場核查的，省級藥監部門自行開展上市前GMP符合性檢查；之前已經通過GMP符合性檢查的品種，省級藥監部門決定是否開展上市前GMP符合性檢查。
確立以風險為基礎的檢查頻次，對高風險藥品提高檢查頻次。對麻醉藥品、第一類精神藥品、藥品類易製毒化學品生產企業每季度檢查不少於一次；對疫苗、血液製品、放射性藥品、醫療用毒性藥品、無菌藥品等高風險藥品生產企業，每年不少於一次藥品生產質量管理規範符合性檢查；對上述產品之外的藥品生產企業，每年抽取一定比例開展監督檢查，三年內全覆蓋；對原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等供應商、生產企業抽查並且五年內全覆蓋。省級藥監部門有權合理調整檢查頻次。
確立檢查後監管新措施。第一，明確告誡信的發佈條件。告誡信，是指藥品監督管理部門在藥品監督管理活動中，對有證據證明可能存在安全隱患的，依法發出的信函。告誡信應當載明存在缺陷、問題和整改要求。發佈告誡信適用於檢查後需要整改的，以及發現質量問題或者其他安全隱患的情形。第二，對於藥品質量問題或者其他安全隱患的，還要依據風險相應採取暫停生產、銷售、使用、進口等控制措施，藥品上市許可持有人應當依法召回藥品。第三，風險消除後，採取控制措施的藥品監督管理部門應當解除控制措施。第四，發生與藥品質量有關的重大安全事件，藥品上市許可持有人應當立即對有關藥品及其原料、輔料以及直接接觸藥品的包裝材料和容器、相關生產線等採取封存等控制措施，並立即報告所在地省級藥品監督管理部門和有關部門，省級藥品監管部門應當向國家藥監局報告。
細化法律責任，對違法生產實施最嚴厲的處罰
細化藥品生產違法行為處罰措施。對《藥品生產許可證》中的生產地址、生產範圍未經批准變更、許可證超期行為按照《藥品管理法》第一百一十五條處罰。對於未配備專門質量負責人、質量受權人履行質量管理、放行職責等違法行為按照第一百二十六條規定處罰。
疫情防控期間
企業務必以高質量彰顯使命擔當
新型冠狀病毒肺炎疫情暴發後，部分藥品企業勇擔社會責任，加班加點生產防疫用藥，藥品監管部門切實履行監管職責，確保藥品生產和供應的質量和安全。當前，正值新舊法律法規交替期，藥品上市許可持有人和藥品生產企業需要認真學習領會《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品生產監督管理法》《藥品註冊管理辦法》的新變化、新要求，自覺遵守GMP，確保藥品生產持續合規。藥品監管部門可以拓寬監管思路，通過網絡可視化工具開展檢查工作，加強與企業溝通聯絡，共同做好新舊辦法交替執行工作。
受到疫情影響，接受國際訂單的藥品企業，應當瞭解採購方國家的監管要求，出口產品合規性必須予以高度重視，必須提前採取事先合作聲明、明確產品最終用戶、合同約定免責條款等措施，防止產品出口後被不當利用炒作。特殊時期，藥品企業法定代表人等關鍵責任人務必高度重視藥品生產，秉持挽救生命的崇高使命，持續生產高質量藥品，為人民健康保駕護航。
來源/中國醫藥報
作者單位/瀋陽藥科大學藥品監管科學研究院常務副院長
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