急性缺血性卒中是最常见的卒中类型，占我国卒中的69.6%~70.8%。年龄是急性缺血性卒中不可改变的危险因素，约30%急性缺血性卒中患者为高龄卒中患者（超过80岁）。高龄卒中患者功能障碍具有以下特点：病程长，恢复慢，易遗留后遗症；共病较多，病情复杂，治疗矛盾；易出现全身衰竭等严重并发症。在临床工作中，对高龄卒中患者进行溶栓治疗存在着预后不良、出血转化和病死率增加的顾虑。那么高龄卒中患者究竟能否从溶栓中获益呢？重庆医科大学附属第一医院神经内科秦新月教授对此进行了精彩阐述。
要点推荐：
1. 高龄患者rt-PA溶栓治疗的获益是明确的，3~4.5 h溶栓是获益并安全的，美国及中国的指南都推荐；
2. 高龄患者rt-PA溶栓剂量不排除使用标准剂量；
3. 影像评估的组织窗概念同样可以指导溶栓治疗，并延长治疗时间窗，老年患者的时间窗的延长有待进一步临床研究；
4. 超高龄患者的溶栓治疗相对要更慎重。
秦新月教授指出，对于使用rt-PA的静脉溶栓，2018年的国内外指南都剔除了对于年龄80岁以上患者的限制。关于高龄卒中患者静脉溶栓治疗的相关研究进展如下：
01：高龄患者静脉溶栓
第三次国际卒中试验（IST-3）探索了溶栓更为宽泛的年龄、时间窗和疾病严重程度，为扩大溶栓人群做了有益的探索，是促成指南修改的基础。这项国际多中心、随机、开放的治疗试验，共纳入12个国家156家医院共3035例患者，其中年龄＞80岁的1617例（53%），患者被随机分到0.9 mg rt-PA溶栓组和对照组。比较溶栓组与非溶栓组6个月时存活和独立生存（OHS评分0~2）情况。研究结果显示，尽管早期存在风险，但6 h内溶栓或能改善功能结果，高龄患者获益并不减少。
2017年，瑞典卡罗林斯卡学院探讨了80岁以上AIS患者3 h内静脉溶栓和3~4.5 h溶栓治疗结果和风险的比较。共14 240例80岁4.5 h内溶栓的AIS患者（3558例在3~4.5 h），其中8658例（2157在3~4.5 h）的治疗根据EU SmPC的rt-PA标准进行了处理。比较了两组间3个月的功能独立性（mRS评分0~2分），死亡率和症状型颅内出血（sICH）发生率。研究结果显示，虽然3~4.5 h时间窗溶栓会增加出血的风险，但老年患者在无禁忌证时不应仅因为年龄而排斥时间窗（3~4.5 h）的静脉溶栓。
2017年，新南威尔士大学发表在JAMA Neurology上的ENCHANTED随机临床试验二次分析对比了对于不同年龄、不同种族、不同严重程度AIS患者低剂量和标准剂量rt-PA静脉溶栓的收益。纳入3310例AIS患者，随机接受低剂量（0.6 mg/kg）或标准剂量（0.9 mg/kg）阿替普酶治疗。主要终点为90 d时的死亡或残疾（由mRS确定）。研究结果显示，不同年龄组中的治疗效果相似，亚裔和非亚裔患者的结果相同，低剂量和标准剂量阿替普酶的结果在不同卒中严重程度患者中也保持一致；年龄并不是决定使用何种剂量rt-PA的充分标准，高龄患者不应一味排斥使用标准剂量。
总结：
虽然存在出血率增加的风险，但80岁老年患者依然能从静脉溶栓中获益，时间越早获益越明显，不应单纯因为高龄而拒绝溶栓，也不应一味地排斥使用标准剂量。
02：超高龄患者静脉溶栓
2016年，霍夫斯特拉大学发表在Stroke上的文章探讨了90岁以上人群使用rt-PA的效果评价。共纳入患者35 708例，其中2585（7.2%）＞90岁。对90岁以上以及18~64岁，65~79岁，80~89岁之间患者使用rt-PA的情况和结果进行比较。研究结果显示，90岁以上人群出现sICH的风险不高于65~89人群，但死亡率高，功能性结果较差。
2015年，台湾彰化医院发表在Oxford Academic的文献探讨了亚洲高龄AIS患者静脉溶栓的安全性。对AIS患者进行前瞻性登记，共招募186例80岁以上患者（166例80~90岁，20例90岁以上）。对比了接受治疗患者sICH发生率和3个月死亡率，并与文献中的西方老年人情况进行比较。研究结果显示，80~89岁患者与90岁以上患者接受静脉溶栓的安全性相似，亚洲80~89岁和90岁AIS患者溶栓后sICH发生率和死亡率不比西方患者高。
2018年德克萨斯大学发表在Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases中的文献进一步探讨了静脉溶栓对于高龄AIS患者的安全性和疗效，纳入了来自多国90岁以上、基线水平相似的AIS患者227名，其中122例接受溶栓，105例未接受溶栓。对比溶栓与非溶栓患者90 d时的结局情况（依据mRS评分）、死亡率等指标。研究得出结论：不应仅因为年龄因素而拒绝对老年患者的静脉溶栓治疗，90岁以上患者同样能在静脉溶栓中获益，同时没有增加死亡的风险；对于90岁以上患者，静脉溶栓获益与否和安全性都还存在争议，应综合评估患者整体情况再做决定。
总结：
虽然部分80岁以上患者静脉溶栓预后较差，但整体治疗获益与非老年患者相似，即使对于超高龄AIS患者，静脉溶栓也是有效的，但由于高龄患者肝脏清除率下降，肌肉脂肪比例不同于非高龄人群，高龄患者的最佳剂量仍有待确定。
03：组织窗在静脉溶栓中的应用
再灌注治疗的目的是尽快使血流恢复，挽救缺血半暗带，已经发生死亡的梗死核心则不能从再灌注中获益。AIS的再灌注时间窗，限制了多数患者的溶栓治疗，包括约20%的醒后卒中患者。DAWN研究和DEFUSE3研究使得在影像学评估下，6~24 h的机械取栓成为可能，但组织窗在静脉溶栓中的应用较为有限。
2019年5月，EXTEND研究的结果发表于新英格兰杂志。此研究采用了多模影像学检查来筛选患者。纳入标准为：18岁以上，既往无明显残疾（mRS评分＜2）；NIHSS评分4~26；CTP或MRP显示低灌注体积/梗死核心体积＞1.2，且绝对值＞10 ml，且梗死核心＜70 ml。最终纳入225例患者。主要终点是90 d良好预后（mRS评分0~1）的比例。研究得出结论：在多模影像学指导下4.5~9 h的静脉溶栓显著增加了患者良好预后（mRS评分0~1）的比例；静脉溶栓组的sICH发生率与对照组间没有统计学差异；虽然此研究的基线年龄是70±10左右，并非针对80岁以上的高龄人群，但在充分评估包括侧支循环在内的基础上，将组织窗的概念引入老年AIS人群溶栓中再研究亦是指日可待。
04：尿激酶溶栓
国外对于高龄卒中患者尿激酶溶栓相关情况的研究非常有限。秦新月教授团队为探究尿激酶溶栓的预后及不良危险因素，联合西南地区合计21家医院，共纳入2014年1月至2018年1月6 h内接受尿激酶溶栓的495例AIS患者，主要结果是3个月的良好预后和死亡情况。研究结果显示，尿激酶对于6 h内AIS患者静脉溶栓是安全而有效的，低剂量有同样效果且出血风险更低。
进一步对其中纳入的74例80岁以上患者进行分析，得出以下结论：
2：慎重选择部分高龄患者尿激酶溶栓治疗仍可能获益；
3：溶栓前NIHSS评分及住院期间继发肺部感染为尿激酶溶栓预后不良的危险因素。
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审校 | 丁慧鑫
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