2020-03-25 10:05:44 brainnews

1，外周血免疫细胞中与胰岛素抗性和酪氨酸代谢低有关的基因标签可定义一种有高C反应蛋白水平及快感缺乏症的抑郁症亚型

关键词：快感缺乏症；炎症；C反应蛋白；基因表达；葡萄糖代谢；胰岛素；多巴胺；酪氨酸

炎症和葡萄糖代谢的改变是重度抑郁症（MDD）病理生理学原理涉及到的两个通路。先前研究已表明，通过C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）在MDD患者中测得的高炎症水平与快感缺乏症（MDD的核心症状）以及多巴胺能奖赏回路缺陷有关。炎症水平的升高会改变新陈代谢需求并重新编码细胞能量源，这种共同作用可能会影响大脑的奖励加工过程，从而导致快感缺乏症。为了确定免疫代谢基因标签是否在有炎症和快感缺乏症水平增高的抑郁症患者的免疫细胞中富集，本实验查验了来自未经药物治疗，医疗状况稳定的MDD患者（n = 93）的全血基因表达微阵列（Illumina HumanHT-12）数据。

在基因集富集分析(Gene Set Enrighment Analysis, GSEA)中表现出高CRP水平的患者中，快感缺乏症水平高的患者与低水平患者（分别为n = 10与9）相比之下，其胰岛素信号通路是最富集的通路，此现象主要由单核细胞中主要表达的基因驱动（z = 2.95，p <0.01 ）。相反，在高快感缺乏患者中，除了免疫代谢途径富集外，高CRP患者与低CRP患者（分别为n = 20与10）相比之下酪氨酸代谢通路也有所减少。值得注意的是，免疫代谢途径的富集在附加的线性回归分析中得到了证实，该分析检查了与CRP-快感缺乏症相互作用项相关的通路，同时控制了所有患者（n = 93）的临床协变量。

这些结果表明，高葡萄糖水平和低酪氨酸水平代谢定义了抑郁症患者中有高炎症和高快感缺乏症的亚组。代谢基因驱动的癌症相关通路的富集还表明免疫细胞的代谢从氧化磷酸化作用转变为了糖酵解。这些数据共同表明，高CRP的MDD患者的快感缺乏症与免疫代谢改变和多巴胺前体可用率降低有关。

高快感缺乏症与高炎症水平患者中胰岛素信号通路的富集相关

参考文献：Bekhbat, Treadway, Goldsmith, Woolwine, Haroon, Miller, Felger (2020) Gene signatures in peripheral blood immune cells related to insulin resistance and low tyrosine metabolism define a sub-type of depression with high CRP and anhedonia. Brain, behavior, and immunity. doi: dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2020.03.015

2，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂D-美沙酮产生快速的、依赖于mTORC1的抗抑郁作用

关键词：美沙酮、Mtorc1、mPFC、NMDA

目前可用的抗抑郁药起效迟，疗效有限，突出了对新的、快速的、更有效的抗抑郁药的需求。氯胺酮是一种NMDA受体拮抗剂，已经成为一种新的快速有效的抗抑郁药，即使对治疗耐药的病人也有效。然而，氯胺酮会引起不良的拟精神病性和分离性障碍等副作用，限制了其临床应用。美沙酮的D-立体异构体（右美沙酮；REL-1017）是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，具有良好的安全性和耐受性。

目前的研究在几个行为范式中检测了D-美沙酮快速和持续的抗抑郁作用，以及对内侧前额叶皮层（mPFC）的mTORC1信号和突触变化的影响。单剂量的D-美沙酮在一种新环境摄食抑制实验（NSFT）（衡量焦虑）和在雌性尿液嗅探试验（FUST）（衡量激励和奖励）中促进了快速和持续的抗抑郁反应。D-美沙酮也能快速逆转长期不可预测应激引起的大鼠蔗糖偏好缺陷，这是一种快感缺失行为的测量方法。

D-美沙酮增加磷酸化p70S6激酶（mPFC中mTORC1的下游靶点），并且在mPFC内注射选择性mTORC1抑制剂雷帕霉素可阻断D-美沙酮在FUST和NSFT中表现出的抗抑郁作用。D-美沙酮的施用还增加了突触蛋白，PSD95，GluA1和突触蛋白1的水平，并增强了mPFC中的突触功能。皮层原代细胞培养的研究表明，D-美沙酮也增加BDNF以及磷酸化p70S6激酶的表达。这些发现表明，D-美沙酮通过mTORC1在mPFC中介导的突触可塑性诱导了快速的抗抑郁作用，类似于氯胺酮。

D-美沙酮增强了5-HT和NMDA诱导的EPSCs，增加第V层mPFC锥体神经元的棘头直径。用生理盐水或D-美沙酮（s.c.，20 mg/kg）处理大鼠，24小时后制备mPFC切片用于膜片钳记录。在膜片钳记录过程中，锥体神经元充满了神经生物素。

参考文献：Fogaça MV, Fukumoto K, Franklin T, et al. N-Methyl-D-aspartate receptor antagonist d-methadone produces rapid, mTORC1-dependent antidepressant effects. Neuropsychopharmacology. 2019;44(13):2230–2238. doi:10.1038/s41386-019-0501-x

3，项目反应理论在重度抑郁症患者疾病进展和阿格美拉汀效应模型中的应用

关键词：阿格美拉汀；IRT

介绍：在本文中，我们通过项目反应理论(IRT)研究了重度抑郁症患者服用抗抑郁药物阿格美拉汀(agomelatine)随时间的作用，该理论考虑了安慰剂效应且不是随机缺失的。我们还评估了HAMD-17量表的信息量。

材料和方法：数据包括由Servier研究所赞助的5个III期临床试验，共计1549名患者，随访时间最长为1年。在每次观察中，记录17个HAMD量表项目的个体得分。每个得分的概率用IRT建模。采用非线性混合效应模型描述疾病的演变过程，并结合时间-事件模型预测。临床试验模拟然后用来比较安慰剂和积极治疗的差异。利用Fisher信息理论对每个项目的信息量进行评估。

结果：最佳模型结合了IRT模型，描述缓解和可能复发的潜在抑郁的纵向模型以及根据基线演变的退出风险模型。药物效应最好建模为缓解期和复发期的效应。在基线和6周之间HAMD的安慰剂组预测中值为8.8 (90% PI, 8.3-9.2)，治疗组为13.1 (90% PI, 12.8-13.4)。有9个项目被认为是最能提供信息的。

结论：IRT框架可以描述抑郁症随时间的演变，并评估阿格美拉汀的效果，以及症状与疾病之间的联系。

按剂量调整(按行)和治疗顺序(按列)分层的HAMD-17总分的可视化预测检查。将数据中的中位数、第5百分位和第95百分位与模型模拟的中位数、第5百分位和第95百分位进行比较(90%的预测区间在阴影区)。垂直的黑线表示第一个周期的结束。

参考文献：Marc Cerou, et al. Application of Item Response Theory to Model Disease Progression and Agomelatine Effect in Patients with Major Depressive Disorder. The AAPS Journal (2020) 22: 4. DOI: 10.1208/s12248-019-0379-x.

4，CD300f免疫受体与重度抑郁症相关可降低小胶质细胞代谢适应性

关键词：小胶质细胞，RNA测序，抑郁症，免疫受体，CD300

小胶质细胞在包括重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）在内的神经精神疾病中的作用仍未知。免疫受体调节小胶质细胞表型已成为许多神经系统疾病的研究重点。

在本研究中，作者探索了CD300f免疫受体的临床前和临床证据，包括其在小胶质细胞表型的精细调节中的作用及其对MDD的作用。

结果发现，人类CD300f受体胞质尾部普遍存在非同义单核苷酸多态性（C / T，rs2034310），可抑制苏氨酸的蛋白激酶C磷酸化，并且与MDD保护相关，但这主要发生在女性中。有趣的是，在CD300f-/-雌性小鼠中表现出一些MDD的特征性性状，例如小胶质细胞数量增加，白介素6和白介素1受体拮抗剂信使RNA增加，突触形态的改变，以及去甲肾上腺素依赖性和持续性抑郁样行为和快感行为改变等。使用脂多糖抑郁模型可以诱导这些行为表型的发生。RNA测序和生化研究表明，这些与小胶质细胞代谢适应性有关。

总之，本研究给出了一个清晰的关联性，即将CD300f免疫受体的功能与人类的MDD，雌性小鼠的抑郁样和快感行为，以及改变的小胶质细胞代谢重编程联系了起来。

CD300f-/-的缺失会引起小胶质细胞代谢重编程的改变

参考文献：Lago et al., CD300f immunoreceptor is associated with major depressive disorder and decreased microglial metabolic fitness, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1911816117

5，儿童自杀的风险及保护因素：一项基于美国人口的研究

关键词：儿童；自杀倾向；风险因素；保护因素；美国

背景：目前我们对儿童自杀的意念和行为知之甚少。基于参与青少年大脑与认知发展（ABCD）研究的美国人群样本，本研究检验了青少年自杀的相关因素。ABCD研究旨在研究从儿童到成人的心理健康轨迹，这项研究会收集包含多个领域在内的信息，包括：参与者的身心健康状况、大脑成像、行为和认知特征以及社会和家庭环境。在本研究中，我们试图从这么多的领域中，对儿童自杀意念和行为的风险和保护因素进行确定和排序，同时评估它们在报告有自杀倾向的案例中，与个体的自我认同以及个体照料者认同之间的关系。

方法：ABCD研究中的样本包括11,875名9-10岁的儿童。研究在招募样本时，所考虑到的社会人口学因素，包括：年龄、性别、种族、社会经济地位以及是否为城市人口。所募集的研究参与者分布在22个地区，这些地区覆盖了处于研究所需年龄组的美国总人口数的20%以上的个体。研究采用了多阶段抽样技术，从而确保ABCD样本的社会人口学变量的局部随机性和的代表性。本研究中使用的数据来自ABCD研究策划的年度2.0版本。根据计算机形式的儿童DSM-5（KSADS-5）情感障碍和精神分裂症的清单，研究者通过独立儿童和照料者的报告，来评估每个儿童的自杀意念和行为（自杀）。在本研究中，我们使用了bootstrapped logistic回归，通过从ABCD研究获得的参与者的身心健康、行为、认知以及社会和家庭环境测量结果，对自杀意念与行为之间的关系进行量化。

发现：我们的研究样本包括了7994名无血缘关系的儿童（平均年龄9.9岁[SD 0.5]；4234[53%]男性参与者），这些儿童及其照料者都报告了关于自杀意念和行为的完整数据。总的来说，有673名（8.4%）儿童报告曾经有过或当前拥有自杀意念，75名（0.9%）曾经有过或当前拥有自杀计划，107名（1.3%）报告曾经有过或当前拥有自杀尝试。依旧儿童照料者的报告，有650名（8.1%）的儿童被报告过去曾有或现在拥有自杀意念，46名（0.6%）被报告过去曾有或现在拥有自杀计划，39名（0.5%）被报告过去曾有或现在拥有自杀尝试。

然而，我们的分析结果显示，两种身份个体所报告的信息之间的一致性很低（Cohen’s κ范围为0.0–0.2）。不论信息是从哪一方获得的，分析得出的结果都显示：儿童精神病理学（优势比[OR]1.7–4.8，95%置信区间为1.5–7.4）和儿童报告的家庭冲突（OR 1.4–1.8，95%置信区间为1.1–2.5）是预测自杀的最稳定风险因素。儿童报告的自杀倾向风险会随着他们周末的电子设备屏幕使用时间的增加而增加（OR 1.3，95%置信区间为1.2–1.7），并且会随着父母的监督水平和积极的学校参与而降低（两者都是OR 0.8，95%置信区间0.7–0.9）。此外，儿童照料者报告的自杀率与照料者的教育水平（OR 1.3，95%置信区间1.1–1.5）和儿童的男性性别（1.5，1.1–2.0）呈正相关，与家庭同居的人数（0.8，0.7–1.0）呈负相关。

解释：我们通过研究分析，确定了那些显示出与儿童的自杀倾向有着强有力且普遍联系的风险和保护性因素。这些因素为儿童自杀倾向的预防和干预策略的优化，提供了可操作性的目标，显示出了识别和治疗学龄儿童心理疾病的必要性，同时还强调了学校和家庭对儿童自杀干预的重要作用。

儿童自杀的风险和保护因素

参考文献：Janiri D, Doucet G E, Pompili M, et al. Risk and protective factors for childhood suicidality: a US population-based study[J]. The Lancet Psychiatry, 2020.

6，青少年抑郁症中症状簇与治疗的不同响应：一项关于治疗青少年抑郁症患者随机实验的二级分析

背景：对于抑郁症治疗响应异质性的研究有助于提高青少年抑郁症患者的治疗水平。本研究通过临床数据对特异性的症状簇（symptom clusters）是否对不同抑郁症治疗手段有不同治疗响应这一问题进行了评估。

方法：本项二级分析研究中，使用了青少年抑郁症患者治疗研究数据库（Treatment for Adolescents with Depression Study, TADS）中的实验数据，共计439名年龄分布在12-17岁的美国青少年患者数据被纳入分析中，入选青少年患者标准为根据DSM-IV诊断为重度抑郁症并且儿童抑郁修订量表（Children's Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R）得分超过45分，这些青少年患者被随机（1:1:1:1）分配到氟西汀（fluoxetine）、认知行为疗法（cognitive behavioural therapy, CBT），氟西汀+认知行为疗法，以及安慰剂药丸实验组中。本研究分析主要关注于实验组的急性期（acute phase）（如前12周）。

对于基线以上的CDSR-R中每一个项目，通过离差平方和法（Ward's method）后层次聚类（hierarchical agglomerative clustering）的欧几里得距离（Euclidean distances）进行分簇打分，从而建立共发生（co-occurring）的症状簇组。接着使用线性混合效应模型（linear mixed-effects model），将每一症状簇组中所有症状的总得分作为因变量（dependent measure），探索症状簇以及治疗效率之间的内在联系。

考虑到固定效应（fixed effects），研究中同时将症状簇，时间，治疗方案，以及双向及三向相互作用关系输入模型。随机效应根据基于施瓦茨-贝叶斯信息准则（Schwarz-Bayesian information criterion）优化后的随簇随机斜率（by-subject random slope for cluster）进行计算。

结果：本研究共鉴定出两类症状簇：簇1包括情绪低落（depressed mood），快感缺乏，易怒，社交退缩，睡眠障碍，学习能力受损，过度疲劳，以及自信心低落，而簇2包括食欲增加，身体不适，过度哭泣，食欲下降，过度内疚，病态观念，以及自杀观念。相较于安慰剂组，症状簇1中的症状在使用氟西汀+认知行为疗法后，青少年抑郁症患者CDSR-R量表得分平均下降了5.8分（95% CI 2.8-8.9），而单一使用氟西汀治疗后CDSR-R量表得分平均下降了4.1分（95% CI 1.1-7.1）。对于症状簇2中的症状，所有治疗组相较于安慰剂组CDSR-R量表得分均没有出现显著性差异。

阐释：青少年抑郁症患者对于氟西汀+认知行为疗法的治疗响应是有异质性的。临床人员在选择治疗方法的时候应该考虑到病人的临床综合症状。不同症状簇对于同一治疗方案有着不同响应这一结论暗示了为了提高治疗效率，未来应针对某一特定症状开发新的治疗解决方案。

不同治疗手段对于不同症状簇治疗效果的组间比较

参考文献：Bondar, J., Caye, A., Chekroud, A. M., & Kieling, C. (2020). Symptom clusters in adolescent depression and differential response to treatment: a secondary analysis of the Treatment for Adolescents with Depression Study randomised trial. The Lancet Psychiatry, 7(4), 337–343. https://doi.org/10.1016/s2215-0366(20)30060-2

校审/编辑：Simon/小时（brainnews编辑部）