“生如夏花之絢爛，死如秋葉之靜美”也許是描述細胞死亡最美的句子。
目前的研究成果表明，細胞死亡不僅“靜美”，而且“多姿多彩”。
本文主要討論了調節性細胞死亡（RCD）的研究進展，從而為發病機制的研究提供新的視角，也為大家的科研選題提供新的思路。
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細胞死亡的分類
目前細胞死亡分類系統由細胞死亡命名委員會（NCCD）於2018年更新。
基於功能方面的差異，細胞死亡可分為意外細胞死亡(ACD)和調節性細胞死亡（RCD）：
• ACD是不受控制的細胞死亡過程，由意外的傷害刺激觸發，這些傷害刺激超出了細胞的可調節能力，從而導致細胞死亡的發生。
• RCD涉及效應分子參與的信號級聯反應 ，具有獨特的生化特徵、形態特徵和免疫學後果；其中發生在生理條件下的RCD也被稱為程序性細胞死亡(PCD)。
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細胞死亡研究里程碑
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目前已知的RCD類型
1. Apoptosis
細胞凋亡（Apoptosis），指機體在生理或病理條件下，為了維持自身內環境穩態，通過基因調控而產生的主動、有序的細胞死亡。其形態特徵是凋亡小體形成。
細胞凋亡分為外源性和內源性細胞凋亡：
• 外源性細胞凋亡是由死亡受體配體的加入或依賴性受體配體的退出引起的。CASP8和CASP10啟動死亡受體介導的外源性細胞凋亡；而CASP9則可以逆轉這一過程。
• DNA損傷、缺氧和代謝應激等因素可誘導內源性細胞凋亡；其中MOMP和線粒體蛋白質(例如 CYCS)起到重要的調控作用。
CASP3，CASP6和CASP7被認為是外源性和內源性細胞凋亡的共同效應因子。
2. Necroptosis
壞死性凋亡（Necroptosis）是類似於細胞壞死的一種程序性細胞死亡。
RIPK3激活MLKL是壞死性凋亡的關鍵調節通路。上游誘導因子死亡受體（DR）、TLR或病毒分別通過RIPK1、TICAM1和ZBP1誘導RIPK3的激活。另外，粘附受體（AR）通過一種未知的適配蛋白或激酶激活RIPK3。
• 死亡受體配體通過RHIM 介導 RIPK1與 RIPK3的結合，促進特定信號複合物"壞死體"的形成，最終導致 MLKL 的激活。
• TLR配體通過TICAM1介導RIPK3-MLK依賴性壞死的發生。
• 某些病毒可以直接與 RIPK3結合，也可以促進宿主蛋白 ZBP1與 RIPK3的結合，最終激活 MLKL。
• 干擾素 α 受體或粘附受體可以通過一種不依賴 RIPK1、TICAM1或 ZBP1的替代途徑激活RIPK3。
RIPK3活化後，介導MLKL c-末端假激酶結構域不同位點的磷酸化，導致MLKL構象變化，並與帶正電荷的六磷酸肌醇（IP6）結合，隨後募集到磷脂酰肌醇中，並在質膜中插入和多聚化，從而導致質膜透化，造成Necroptosis的發生。
另外，RIPK3也可以不依賴於其激酶活性和MLKL，在細胞凋亡和NLRP3-炎性體活化和焦磷酸化中起調節作用。
3. Pyroptosis
細胞焦亡（Pyroptosis）是由炎性小體激活的一種RCD形式，在炎症和免疫中起著重要的作用。
炎性小體可以分為典型的CASP1依賴性炎症小體和非典型的CASP11依賴性炎症小體：
• 典型的CASP1依賴性炎症小體可以被病原體相關分子模式（PAMPs），損傷相關分子模式（DAMPs）或其他免疫反應選擇性激活。
• 非典型的CASP11依賴性炎症小體由巨噬細胞、單核細胞或其他細胞細胞質中的LPS激活，該過程不依賴細胞膜的TLR4受體。
GSDMD被CASP11或CASP1切割產生22kDa C-末端片段（GSDMD-C）和31kDa N-末端片段（GSDMD-N）；GSDMD-N產生後立即移位到質膜的內部小葉與磷脂結合，誘導孔的形成，最終導致細胞膜裂解。而GSDMD-C抑制GSDMD-N的這一活性。
4. Ferroptosis
Ferroptosis是由鐵積累和脂質過氧化驅動的一種RCD形式，其特徵在於線粒體變小、線粒體嵴減少、線粒體膜密度增加和線粒體膜破裂增加。
ACSL4、LPCAT3和ALOXs（尤其是ALOX15）途徑介導多不飽和脂肪酸（包括花生四烯酸）的氧化，這對於Ferroptosis的脂毒性是必需的；其中ACSL4的上調是ferroptosis的標誌。
相反，一些抗氧化系統，特別是 XC-系統（包括核心組件 SLC7A11）、GPX4、NFE2L2和某些熱休克蛋白（如HSPs），抑制Ferroptosis脂質過氧化過程。
5. Parthanatos
Parthanatos是一種PARP1依賴性RCD形式，由氧化應激誘導的DNA損傷激活。
• AIFM1依賴型Parthanatos：活化的PARP1結合AIFM1，介導AIFM1從線粒體移位到細胞核，繼而導致部分染色體的溶解。
• AIFM1非依賴型Parthanatos：在某些條件下可發生，如干性黃斑變性。
AIFM1依賴性和非依賴性parthanatos與其他RCD（如自噬依賴性細胞死亡和壞死性凋亡）之間的相互影響可能涉及DNA損傷相關的疾病，如神經退行性疾病，心肌梗塞和糖尿病
好了關於細胞死亡的上篇就介紹到這裡，在下篇中我們會繼續介紹其餘6種調節性細胞死亡（RCD）方式，敬請期待~
6. Entotic cell death
Entotic cell death是細胞“同類相食”的一種RCD形式，一個細胞吞噬並殺死另一個細胞，其特徵是細胞內細胞結構。
Entotic cell death激活後通過LC3相關的吞噬作用（LAP）和組織蛋白酶B（CTSB）介導的溶酶體降解途徑吞噬和殺死同類細胞。
• 細胞粘附和細胞骨架重排通路（如肌動蛋白、肌球蛋白、RHOA和ROCK）在控制Entosis誘導作用中起重要作用。
• 除細胞粘附和細胞骨架重排途徑外，其他信號分子和調節因子（如CDC42）也通過不同的機制參與Entosis的調節。
7. Netotic cell death
Netotic cell death是由NET驅動的一種RCD形式,其受NADPH氧化酶介導的ROS產生和組蛋白瓜氨酸化的調節。
NETosis是涉及多個信號和步驟的動態過程：
• NADPH氧化酶介導的ROS產生；
• 自噬；
• 顆粒酶的釋放和轉運；
• Cathelecidin家族多肽從細胞質到細胞核的易位。
NETosis介導組蛋白瓜氨酸化，最終導致染色質去濃縮、核膜破壞和染色質纖維的釋放。
8. Lysosome-dependent cell death (LCD)
溶酶體依賴性細胞死亡（LCD），也稱為溶酶體細胞死亡，是由LMP釋放的水解酶（組織蛋白酶）或鐵來介導的一種RCD形式，其特徵是溶酶體破裂。
當細胞暴露於溶酶體洗滌劑、二肽甲酯、脂質代謝物和ROS時，溶酶體破裂，繼而釋放大量的水解酶，導致LCD的發生。
其中組織蛋白酶在LCD中起主要作用，阻斷組織蛋白酶的表達或活性可減輕LCD的發生。
溶酶體膜透化還可以在細胞凋亡、自噬依賴性細胞死亡和Ferroptosis的情況下放大細胞死亡信號傳導，從而增加了細胞死亡途徑的複雜性。
9. Autophagy-dependent cell death
自噬依賴性細胞死亡是由自噬分子機制驅動的一種RCD，其特徵是自噬空泡化。
Tat-Beclin 1誘導自噬依賴性細胞死亡的發生，該分子是一種自噬誘導肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。該過程可以通過阻斷Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶來抑制。
自噬依賴性細胞死亡可能在神經毒性和缺氧缺血誘導的神經元死亡中起重要作用，提示這種類型的 RCD 可能作為神經保護的靶點。
10. Alkaliptosis
Alkaliptosis是一種由細胞內鹼化作用驅動的新型RCD。
已知IKBKB-NF-κB途徑依賴性碳酸酐酶9（CA9）的下調可以誘導Alkaliptosis的發生。
Alkaliptosis的具體分子作用機制仍不清楚。
11. Oxeiptosis
Oxeiptosis是氧自由基誘導的不依賴半胱天冬酶的新型RCD，該過程由KEAP1-PGAM5-AIFM1途徑驅動。
過度活化的KEAP1可以NFE2L2非依賴性方式介導H2O2誘導的Oxeiptosis，通過KEAP1-PGAM5途徑介導AIFM1 Ser116的去磷酸化。
Oxeiptosis在人類疾病中的作用仍然未知。
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結論和展望
儘管細胞死亡的類型“多姿多彩”，但不同的RCD途徑之間的關係仍然未知，未來需要更多的RCD研究來：
• 確定不同細胞死亡信號通路之間的相互作用；
• 確定每種類型RCD獨特的效應分子；
• 評估針對RCD的促存活機制或重編程機制；
• 研究RCD過度或缺乏在人類疾病中的作用。
參考文獻：
Tang, D., Kang, R., Berghe, T. V., Vandenabeele, P., & Kroemer, G. (2019). The molecular machinery of regulated cell death. Cell Res. doi:10.1038/s41422-019-0164-5
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