导读
在面对不明原因的脾肿大患者时，你会如何判断？做哪些检查？罕见病离我们到底有多远？一篇发表于《新英格兰医学杂志》的罕见病病例引起了血液科医生的讨论和思考。
静静（此为化名）是一个可爱的9岁小姑娘，曾经也和同龄的小伙伴一样爱跑爱跳，热爱运动。但是，静静 3年前开始经常无缘无故地流鼻血，2年前经常感觉到肚子胀，父母带着她辗转了多个医院，也没能给出明确诊断。雪上加霜的是，静静再次出现了严重的右腿疼痛，第二天甚至无法行走，只能住院了。
图 病情演变
医生经过检查发现，静静的肝脏下缘已经接近骨盆上缘了，脾尖在左肋缘5cm下，并存在轻度贫血、白细胞增多、蛋白尿等情况。
影像学检查结果提示，静静的肝脏和脾脏明显肿大，左股骨既往有间歇性缺血性坏死，而右髋关节有积液。针对静静的骨痛症状，医生予以对症治疗，采取吗啡静脉注射，而后疼痛得到缓解。
“罪魁祸首”是什么病？
但是“治病需求本”，仅仅对症治疗，是远远不够的。由于静静的症状并不典型，给疾病的诊断增加了一定的难度。
1）慢性进展性肝脾肿大和间歇性骨损害同时出现，此类情况并不常见；
2）鼻衄和腹胀的症状分别出现于三年前和两年前，两者之前是否存在联系并不明确；
3）1年前和近期发生的骨痛或为某一种单一疾病所导致；
4）结合影像学检查肺部和骨骼的侵润性病变，需要考虑患者或为血液系统疾病导致肝脾肿大；
5）肿瘤类疾病、溶酶体贮积症、感染类疾病亦有可能导致肝脾肿大。
抽丝剥茧，寻根溯源
医生决定还是采用排除法，予以骨髓穿刺等检查，针对可能的疾病（如常见血液系统疾病、感染、肿瘤等）一项项排查。
<table><tbody>疑似诊断
与该患者相似的表现
如何排除
生理性异常或感染
囊肿，畸形，
发育障碍等
肝脾肿大，
脾脏肿大或骨痛
•其类肝脾肿大，骨痛等多为局域性
•影像学资料
肺静脉充血
长期的进展性的肝脾肿大
肺静脉充血与骨痛无关，且该患者无肺静脉充血的症状
慢性感染
脾大或骨痛
•感染不会导致脾大和骨痛同时出现
•感染导致的器官肿大通常快速出现
•骨扫描中，慢性感染与血流量增加相关，与该病例不符
血液系统疾病
慢性溶血性贫血，
髓外造血组织增生
器官肿大
•此类疾病通常仅引起脾大
•导致高胆红素血症和网状细胞增多
骨质疏松和
骨髓纤维化
慢性肝脾肿大
•外周血的计数以及影像学表现
•骨髓纤维化会导致器官肿大和外周血计数明显异常同时出现
镰状细胞病
脾大和贫血
•患者骨痛提示或有血管阻塞危机，但其病史不符
•镰状细胞病不引起慢性器官肿大
•肝内的镰状红细胞导致的器官肥大进展很快，且常引起肝脏功能障碍
白血病
骨痛和肝脾肿大
•白血病引起发热，血球减少
肿瘤类
疾病
转移性神经
母细胞瘤
骨痛，肝脏肿大
(多发于2岁内儿童)
•骨损害常为多发性
•骨扫描通常显示锝标记物大量吸收
非霍奇金淋巴瘤
没有淋巴结病变的
肝脾肿大
•年轻男性多见
•常有高热，体重减轻和血细胞减少，与该患者不符
肝母细胞瘤
肝肿大
或引起骨转移/骨痛
•仅发生在2岁以下儿童
•骨转移通常发生于脊柱
脂质代谢异常疾病
尼曼匹克病
肝脾肿大，
且好发于儿童
•存在肌张力升高痉挛及眼底樱桃红斑改变
•外周血淋巴及单核细胞胞质中有空泡
酶学检测助力查出“真凶”
在排除了一系列血液性疾病后，医生突然想到，曾经在一次学术会议上了解到一种罕见病——戈谢病，其患者的症状与静静非常相似。戈谢病是溶酶体贮积症的一种，由于基因突变导致葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏，造成底物在多个器官的巨噬细胞溶酶体中贮积，导致受累组织器官出现病变。
医生赶紧为静静安排了酶学检测，果然，她的外周血白细胞的酸性β葡萄糖脑苷脂酶(GBA)活性检测显示：酶值为2.0nmol/h/mg Pro，远低于正常酶值（12.5~16.9nmol/h/mg Pro）。静静最终被确诊为Ⅰ型戈谢病，并得到针对性的治疗。
对于静静和她的主治医生来说，这是一次曲折的就诊经历，但是对于戈谢病患者这个群体来说，却是司空见惯的。由于疾病罕见，加之没有特异性的症状体征，戈谢病在临床上经常会出现延误诊断的情况。很多血液科医生甚至从未听过戈谢病，更不用提戈谢病的高危患者像了。
戈谢病多发于儿童，患儿的首发症状一般为脾肿大、血小板减少、生长发育迟缓等。与之不同的是，成人戈谢病的首发症状为血小板减少、贫血、乏力，发病症状不典型，且较之儿童发病率更低，更容易被误诊漏诊。
戈谢病是一种可以治疗的疾病，尽早确诊，能让患者早期治疗。酶学检测是戈谢病诊断的金标准。DBS是其中一种简便有效的筛查方式，仅需将患者新鲜全血滴在滤纸上即可。拨打400热线：400-625-5590可申领DBS试纸，2~3天后即可收到。筛查戈谢病高危患者，有利于患者得到早诊早治，改善预后水平。一次正确的诊断能够改变患者的一生。希望每一个像静静一样的戈谢病患者都能够得到
早期诊断，早期治疗，告别“坎坷求医路”，拥有健康美好的人生。
参考文献：
Sander HW，Hedley-Whyte ET. Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 6-2003. A nine-year-old girl with progressive weakness and areflexia. N Engl J Med, 348 (8), 735-43 2003 Feb 20.
审批编号：MAT-CN-2000270
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