華中科技大學遺傳學博士
中醫、藏醫、蒙醫等等國內各大傳統醫學大家就算不熟也多少略有耳聞，有人說它們神秘，有人嗤之以鼻，而今天要講的這個物質，起源於同樣神秘的美洲的墨西哥傳統醫學。稍顯不同的是該物質已經被美國正統研究單位NIA的ITP計劃確定為促進小鼠壽命延長的候選藥物之一，它就是——去甲二氫愈創木酸（NDGA），一起看看這個從傳統醫學走進大眾視野的抗衰老候選藥到底靠不靠譜。
與其它物質或藥物比起來，NDGA與衰老相關的研究真是少的可憐，如果簡單的把幾個實驗的結論拎出來，很容易給大家一種“是它是它就是它，長壽的英雄NDGA”的錯覺，因此，我們就來理一理它的前世今生吧。
從沙漠中來
在北美沙漠中有一種植物叫作三齒拉雷亞（Larrea tridentata），也叫雜酚油灌木。它在北美沙漠地區廣泛分佈，在南美乾旱地區也有發現，但是它卻以“墨西哥三齒阿瑞拉”聞名，說明了它在墨西哥傳統醫學中的地位。
花花長得還挺好看
這個植物本身就很長壽，在植物壽命排行榜中，它以最長壽命記錄11700年排名第六位，而著名的“活化石”銀杏也只能以3000年屈居第十名。
儘管它的生長策略之一就是向地面滴毒（石炭酸）來殺死它周邊的任何活物，也仍然阻止不了墨西哥神農氏發現它的藥用價值。最初人們用它的葉子（其被覆的樹脂是一種“消毒劑”）和小枝來泡茶，據說可以治療腎結石和膽結石。北美的許多土著部落也用三齒拉雷亞的提取物來治療水痘、皮膚瘡、糖尿病、結石、癌症、性病、結核病、感冒和風溼……【1~2】後來對三齒拉雷亞的植物化學研究發現，其樹脂的主要有效成分為NDGA，是一種木質素。
關於木質素的研究還尚不充分，但它的結構與多酚非常相似，因此兩者可能有緊密的聯繫。提到多酚大家就熟了吧，比如在蛋蛋的文章中出鏡率極高的白藜蘆醇……而NDGA是一個帶有多酚的鄰二羥基結構，具有四個酚羥基，因此被認為是一種強抗氧化劑。
去甲二氫愈創木酸結構
功能與臨床應用
1. NDGA的功能（性質）
體外研究表明，NDGA可以清除各種自由基，包括羥基自由基（·OH）、過氧亞硝酸鹽（ONOO-）、超氧陰離子（O2）、單線態氧（1 O2）、過氧化氫（H2O2）和次氯酸（HOCl），且與多種抗氧化劑相比，表現出了更好的清除效果【3】。
NDGA與多種抗氧化劑的抗氧化效果比較，數值越低表示清除率越高
另一方面體內研究發現，NDGA還可以通過調節Nrf2/ARE抗氧化信號通路來保護細胞。正是這種內外兼修，不但本身抗氧化能力強，還能激活抗氧化通路，使得NDGA成為未來的抗衰老研究中有說服力的候選者。
除了抗氧化性之外，NDGA還被證明可以通過選擇性抑制花生四烯酸5-脂氧合酶活性，來減少白三烯和前列腺素的合成，從而下調炎症信號通路（因此NDGA在護膚品中有應用）【4】。NDGA還可以通過調節線粒體，並且非特異性地抑制NADPH和蛋白激酶C來影響分泌途徑【5】。NDGA還可以阻斷蛋白質從內質網向高爾基複合體的轉運，誘導高爾基蛋白向內質網的再分配，影響細胞內鈣的水平【6】。
最近的研究還發現，NDGA會降低細胞增殖率，並可以在一系列腫瘤細胞中誘導細胞凋亡【7-8】。當然了，與抗衰老有關的表觀遺傳學和自噬也逃不掉被NDGA調控的命運（是喜事呀！）。去年10月份的一項研究發現，NDGA是表觀遺傳調控因子p300的抑制劑，並且可以在人的細胞和線蟲體內誘導自噬【9】。
2. NDGA的臨床應用
說了那麼多，還是要在臨床上見真章。由於以上所介紹的各種功能，NDGA在臨床上被認為可以應用於心血管疾病、癌症（確定在包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、食道癌和皮膚癌在內的癌症治療中具有重要作用）、神經疾病的治療，而且它還是有效的抗病毒劑和病毒抑制劑（包括HIV-1、單純皰疹病毒、人乳頭瘤病毒和流感病毒）。
除了作為藥物，作為材料，NDGA也是一把好手。在組織工程學上，NDGA因為能夠與膠原蛋白交聯而被用來開發具有生物相容性的生物材料構造物（如肌腱、支架、遞藥系統等）。
NDGA與抗衰老
既然NDGA已經走出了延緩衰老相關疾病的第一步，那麼它究竟能不能延長壽命呢？
哈哈，我們在文章的最開頭就已經劇透了，沒關係，我們還有個完整的故事呢~
1999年9月，美國國家老齡化研究所也就是我們熟悉的NIA主辦了一個研討會，他們就想看看能不能通過人為的干預來降低哺乳動物的衰老速率。如果有這樣的干預措施，他們可能會開展下一步在人類中的臨床試驗。於是就有了你們在無數“自然抗衰老綜述”中看到的ITP計劃（Intervention Testing Program，干預測試計劃）【10】。
具體的研究設計和中期報告隨後在2007年被公佈【11】，所有的測試物質/藥物都是由科學家提名再由專家委員會審查後確定的。最終NDGA就是脫穎而出的藥物之一。但是結果也沒那麼樂觀，為啥這麼說呢，來~你看【11】：
這是當年計劃中雌鼠的實驗結果，圖中所示包括NDGA在內的4中藥物對雌鼠的壽命均沒有顯著的影響。所以，女性朋友們看到這裡可以撤了（開玩笑）。
但是，令人欣慰的是，在雄鼠中，NDGA就不一樣了。在計劃中為了保證結果的準確性，設置了三個實驗點，而每個實驗點的雄鼠經過NDGA餵養後，生存率都有一定程度的提高【11】。
但是，看多了實驗結果的蛋蛋發現，延長歸延長，但其實只有UT（德克薩斯大學）得到的結果是顯著的，也就是說，雖然大家看到NDGA可以提高本來在壽命方面就不佔優勢的男性的生存率，但是，到底效果怎麼樣……也不好說。
而且這個只是提高了生存率（增加了雄鼠的平均壽命），至於最長壽命方面，並沒有顯著的延長結果。所以，你要說它能延壽？那你還不如去關注一下同計劃出來的阿卡波糖……大家散了吧~
不管怎樣，後來對其機制進一步的研究發現，NDGA可以減少雄性而非雌性小鼠的下丘腦炎症，且已知這一病理現象與我們熟悉的GH/IGF-1信號的突變有關【12】。提示NDGA對下丘腦炎症的影響可能是減少早期死亡風險的原因之一。
另一個可能機制就是通過抑制p300和激活自噬來實現“延壽”【9】。除了在ITP計劃中得到的“延壽”數據，在其它實驗中，NDGA還可以延長果蠅（12%）和蚊子（50%）的中位壽命（上世紀的實驗結果，大概是NDGA能被提名的原因）；且在帕金森病果蠅模型中，NDGA減低了運動功能障礙，延長了10%的果蠅壽命；在亨廷頓舞蹈症模型中，NDGA恢復突出結構並延長了19%的壽命；而且NDGA也可以減少阿爾茲海默症小鼠模型大腦中的β蛋白澱粉樣沉積【13-19】。
小結
綜上所述，如果當作延壽藥來用的話，NDGA還靠譜嗎？反正蛋蛋我覺得在它延壽方面挺雞肋的。
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