糖尿病是一種以高血糖為特徵，由致病因素引起胰島素分泌缺乏或胰島素抵抗繼而引發糖代謝紊亂的疾病，可分為1型糖尿病、2型糖尿病、特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病。
目前，我國糖尿病的發病形勢嚴峻，18歲及以上成人樣本中糖尿病患病率為11.6%，患病人數約1.139億，這使得我國已成為糖尿病第一大國[1]。
隨著疾病的進展，較多病人雖聯合多種口服降糖藥甚至胰島素干預，仍不能長期良好控制血糖和防治各種慢性併發症，還存在低血糖和體重增加等風險，治療現狀不容樂觀。
近年來，幹細胞技術的發展，為糖尿病的細胞治療帶來了新的突破口。幹細胞具有多向分化的潛能和自我更新能力，理論上可以誘導幹細胞分化為胰腺細胞進而通過移植來修復或者替代原來受損的胰島。
最近，一項新研究使用創新技術將人類幹細胞轉化為產生胰島素的β細胞，並“迅速治癒”了患有1型糖尿病的小鼠[2]。
使用幹細胞治癒小鼠的1型糖尿病
在1型糖尿病中，錯誤的自身免疫反應導致免疫系統攻擊並破壞胰腺內產生胰島素的β細胞。先前的研究指出，人類多能幹細胞（hPSC）是治療1型糖尿病的潛在途徑[3]。從治療的角度來看，多能幹細胞對於研究人員而言很有吸引力，因為它們可以在實驗室培養物中自我更新，並且可以分化為多種細胞類型[4]。
研究人員曾使用人類多能幹細胞分化為產生胰島素的β細胞。但是，它們不能有效地治癒1型糖尿病。
這項新研究的主要研究者為聖路易斯華盛頓大學醫學院的醫學與生物醫學工程學助理教授Jeffrey R. Millman博士，他設法克服了先前的這些障礙。
他解釋了迄今為止阻礙科學家進步的挑戰。他說：“當您試圖將人類幹細胞轉變為可產生胰島素的β細胞（或神經元或心臟細胞）時，常見的問題是您還會產生其他不需要的細胞。”
“就β細胞而言，我們可能會獲得其他類型的胰腺細胞或肝細胞。”儘管植入這些不必要的細胞或“脫靶”細胞不會造成任何傷害，但他進一步解釋說，創建更多的細胞會抵消治療上有用的細胞數量。他說：“獲得的脫靶細胞越多，治療上相關的細胞就越少。”
“您需要大約十億個β細胞才能治癒一個糖尿病人。但是，如果您製造的細胞中有四分之一實際上是肝細胞或其他胰腺細胞，而不是需要十億個細胞，那麼您將需要12.5億個細胞。這使治癒該疾病的難度提高了25％。”
所以，新研究使用了一種創新技術來繞過此問題。研究結果發表在《自然生物技術》雜誌上[5]。
先進的幹細胞技術
這項新技術的目標是藉助細胞骨架或內部“支架”將人類多能幹細胞分化為胰腺細胞。細胞骨架是一種結構，可以幫助細胞保持形狀並提供機械支持，從而使細胞能夠移動，分裂和繁殖。
針對這種結構，研究人員可以創建更少的無關細胞，以及功能更好的β細胞，從而幫助控制血糖。研究人員解釋了這種方法的新穎性：“這是一種完全不同的方法，我們的處理方式與以往根本不同。”
幹細胞“迅速治癒”嚴重糖尿病
這項研究從人類多能幹細胞分化出來的β細胞“胰島大小的聚集體”移植到1型糖尿病小鼠中。
作者在論文中寫道，這種移植程序“迅速逆轉了小鼠中嚴重的糖尿病”。他們隨後強調說，新的幹細胞療法“可以迅速治癒小鼠中已有的糖尿病”，並且正常血糖控制維持至少9個月。
Millman 博士強調，“我們能夠製造出更多的β細胞，這些細胞在小鼠體內的功能更好，其中一些可以治癒超過一年。”
但是，研究人員還解釋說，在這項研究投入臨床試驗之前，還需要更多的深入研究。
臨床研究進展
從上述的實驗結果可知，幹細胞對小鼠的糖尿病治療具有很好的療效，那麼，對於幹細胞治療糖尿病都有哪些臨床案例呢？
截止2020年2月，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗註冊庫http://clinicaltrials.gov網站上註冊的有關幹細胞治療糖尿病的臨床研究項目有211項。涉及到的幹細胞主要有：間充質幹細胞、胚胎幹細胞、誘導多能幹細胞等。
近年來，間充質幹細胞以其易製備、高活性以及突出的免疫調節功能受到了越來越多的關注。間充質幹細胞也被證實在糖尿病的治療中發揮降糖及改善胰島素抵抗的作用。
在國內，2015年，山東濰坊醫學院附屬醫院中心實驗室的研究者對6例2型糖尿病病人進行了間充質幹細胞移植，並開展了至少24個月的隨訪。經過治療後，6例病人的空腹血糖和餐後2h血糖水平均變得相對穩定，且在整個治療過程中均未發生任何即發或遲發性不良反應[6]。
2016年，南京軍區福州總院內分泌科的研究者對接受傳統治療效果較差的2型糖尿病病人，採用人臍帶間充質幹細胞移植治療聯合GLP-1受體激動劑利拉魯肽的治療方法，結果發現，通過治療後病人的胰島功能能更好地恢復，進而緩解了高血糖症狀[7]。
在國外，2009年印度研究團隊發表了使用骨髓間充質幹細胞治療2型糖尿病的試驗結果[8]。對10例2型糖尿病患者接受骨髓間充質幹細胞治療，經過治療後，7例患者外源性胰島素用量減少了75%（其中3例停用外源性胰島素）。2014年，該研究者再次對11例2型糖尿病骨髓間充質幹細胞治療，其中9例胰島素減量50%，胰島素用量平均減少了66.7%（對照組減少32.1%）。
2015年，瑞典團隊將20名新確診的成年1型糖尿病患者隨機分為兩組，分別作為間充質幹細胞治療組給予自體間充質幹細胞移植加胰島素治療，而對照組只給予胰島素治療，跟蹤研究一年進行混合餐糖耐量實驗，發現對照組血漿C肽水平明顯下降，而治療組未出現下降，甚至有上升，且研究期間間充質幹細胞治療組未出現明顯的副作用[9]。
另外，2017年發表的一項研究將30名糖尿病病史長於5年、服用3倍口服抗糖尿病藥物無效的患者隨機分為3組，其中兩個治療組分別用自體骨髓來源間充質幹細胞和自體骨髓來源單核細胞移植治療，同時試驗設置了對照組。12個月後，骨髓來源間充質幹細胞治療組中6個患者穩定血糖所需的胰島素下降了50%以上，而對照組胰島素使用量沒有下降，此研究表明間充質幹細胞對糖尿病具有較好的治療效果[10]。
展望
幹細胞可以對失衡的免疫系統進行調節，還能分化為胰島樣分泌細胞，從而為糖尿病治癒提供了可能，為糖尿病患者點燃了新的希望，為未來徹底治癒糖尿病提供了一種新模式、新思路，也為研究人員及醫生提供了糖尿病治療的新的突破口。相信在不久的將來，應用幹細胞治癒糖尿病不再是夢！
參考文獻：
[1]周晶晶, 王一然, 王奇金. 2型糖尿病細胞治療研究進展%Research progress of cell therapy in type 2 diabetes mellitus[J]. 藥學服務與研究, 2017, 017(004):241-244,304.
http://www.wanfangdata.com.cn/details/detail.do?_type=perio&id=yxfwyyj201704001
[2]Type 1 diabetes cured in mice using stem cells
https://www.medicalnewstoday.com/articles/type-1-diabetes-cured-in-mice-using-stem-cells
[3]Development of an Encapsulated Stem Cell-Based Therapy for Diabetes https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6329003/
[4]Pluripotent Stem Cells
https://www.sciencedirect.com/topics/engineering/pluripotent-stem-cells
[5]Targeting the cytoskeleton to direct pancreatic differentiation of human pluripotent stem cells
https://www.nature.com/articles/s41587-020-0430-6
[6]Guan L , Guan H , Li H , et al. Therapeutic efficacy of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in patients with type 2 diabetes[J]. Experimental and Therapeutic Medicine, 2015. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26136869
[7]Chen P , Huang Q , Xu X J , et al. [The effect of liraglutide in combination with human umbilical cord mesenchymal stem cells treatment on glucose metabolism and β cell function in type 2 diabetes mellitus][J]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 2016, 55(5):349. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27143183
[8]Efficacy of Autologous Bone Marrow–Derived Stem Cell Transplantation in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus[J]. Stem Cells and Development, 2009, 18(10):1407-1416. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19686048
[9]Schwarcz, Erik, Le, et al. Preserved beta-Cell Function in Type 1 Diabetes by Mesenchymal Stromal Cells[J]. Diabetes: A Journal of the American Diabetes Association, 2015.
https://diabetes.diabetesjournals.org/content/diabetes/64/2/587.full.pdf
[10]Bhansali S , Dutta P , Kumar V , et al. Efficacy of Autologous Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cell and Mononuclear Cell Transplantation in Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized, Placebo-Controlled Comparative Study[J]. Stem Cells and Development, 2017, 26(7):471-481.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28006991
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