導讀：口腔健康研習社原創美文第35期
這是口腔健康研習社在2020春天新冠疫情後時代堅持創作的第35篇人文健康類原創美文。
本期原創美文介紹用口腔扁平苔蘚研究新進展——抗血管新生可治癒口腔扁平苔蘚的前沿研究，希望給久治不愈的口腔扁平苔蘚患者一點新思維新方法新希望。
新觀點：口腔苔蘚促發與血管生成有關
我們在開頭再一次不厭其煩的普及點基本概念——
口腔扁平苔蘚是一種常見口腔黏膜慢性炎性疾病，統計學認為口腔扁平苔蘚是僅僅次於複發性口腔潰瘍的口腔粘膜疾病，患病率為 0.1% ~ 4%。
口腔扁平苔蘚多發於中年人，女性多於男性。
臨床上把口腔扁平苔蘚為糜爛型和非糜爛型。
糜爛型口腔扁平苔蘚有癌變傾向，癌變率為 0.4% ~ 2.0%，世衛組織將口腔扁平苔蘚列為癌前狀態 。
導致口腔扁平苔蘚患者久治不愈的根本原因是到目前為止，醫學界並沒有對口腔扁平苔蘚的病因機制搞清楚。
人們對於搞不清楚病因機制的疾病就會找很多可能的原因。
大多數研究認為口腔扁平苔蘚是一種由T細胞介導的慢性炎症性疾病。
其他的可能病因還包括遺傳傾向、免疫因素、應激因素、微生態因素、精神和情緒因素...
而對於口腔扁平苔蘚的常規治療就基於上面的各種可能性病因展開。
這就導致口腔扁平苔蘚的治療方法很多，因為原因不明，所以沒有根本性的徹底治癒的方法。
主要的治療方法分別是對因治療和對症治療，局部治療和全身治療，西醫治療和中醫治療，中西醫結合治療。
今天口腔健康研習社的第35期人文健康原創美文，介紹的就是近幾年國內外醫學界對口腔扁平苔蘚病因機制的新觀點和新療法。
近幾年，國內外學者關注血管生成和口腔扁平苔蘚之間的關係，以及基於此的治療方法。
慢性炎症與血管生成互為正相關
國內外的大多數研究認為口腔扁平苔蘚是一種由T細胞介導的慢性炎症性疾病。
導致口腔扁平苔蘚發生發展的必要條件bao擴——組織缺氧和慢性炎症。
而慢性炎症與血管生成之間存在正反饋循環，慢性炎症可以促進血管生成，反過來血管新生也會促進慢性炎症進展。
那什麼是血管生成呢？
血管生成是指從已有的毛細血管或毛細血管後靜脈發展而形成新的血管。
血管生成主要依靠局部血管生成促進因子和抑制因子之間的平衡來調節。
現在研究已經表明，血管生成參與了人體一系列重要病理生理過程，如胚胎髮育、創傷後的癒合、腫瘤的生長和一些免疫介導的慢性炎症疾病，如類風溼性關節炎、克羅恩病、銀屑病，當然也包括我麼們一直論述的口腔扁平苔蘚。
研究已經發現，口腔扁平苔蘚患者比正常人血管生成相對更多，而糜爛型口腔扁平苔蘚相比網紋型口腔扁平苔蘚血管生成相對更多。
接著的研究還證實了上面的發現，因為研究發現口腔扁平苔蘚病變過程與血管生成因子的表達增加有關。血管生成因子包括血管內皮生長因子、血管黏附分子和蛋白因子。
這三個血管生成因子與口腔扁平苔蘚的發生相關性太過於學術，下面來你簡單介紹一下，不感興趣的可以略過直讀下一個小標題。
口腔扁平苔蘚血管生成因子演變
上面說到血管生成參與了腫瘤、慢性炎症等重要病理過程。血管生成因子包括血管內皮生長因子、血管黏附分子和蛋白因子。
在這裡簡單介紹下這三個因子和口腔扁平苔蘚形成的關係：
血管內皮生長因子：
血管內皮生長因子是由包括血管內皮細胞、成纖維細胞、上皮細胞、炎症細胞等在內的多種細胞產生的一種同型二聚體促炎蛋白，血管內皮生長因子 的作用包括刺激內皮細胞增生、遷移和增加血管通透性，從而促使淋巴細胞 、中 性 粒 細 胞 、單 核 細 胞 移 動 到 炎 症 組 織 中 ，並 加重炎症，同時血管內皮生長因子還與其他生長因子有協同作用。
血管內皮生長因子有很強的促血管生成的作用，這被很多研究得到證實。
有研究發現血管內皮生長因子的表達與口腔扁平苔蘚患者固有層和黏膜下層增加的微血管密度及固有層中淋巴細胞浸潤度呈顯著相關 。而且無論與有非特異性炎症的口腔黏膜組織還是正常口腔黏膜組織相比，口腔扁平苔蘚患者口腔黏膜結締組織中會有
更多的細胞表達血管內皮生長因子和血管內皮生長因子受體-2，同時血管內皮生長因子在黏膜上皮層的表達也是增加的。誘導血管內皮生長因子表達的因素包括組織缺氧和炎症介質，如白介素6，白介素 1，白介素8和腫瘤壞死因子-α，這些條件在口腔扁平苔蘚中都是滿足的。
有研究發現顯示在萎縮-糜爛型口腔扁平苔蘚中血管內皮生長因子的表達要比在網紋型 口腔扁平苔蘚中顯著增加。
因為血管內皮生長因子對於口腔扁平苔蘚血管生成的密切關係，所以血清血管內皮生長因子濃度成為臨床上口腔扁平苔蘚病理診斷的重要指標和工具。
血管黏附分子：
目前關於血管粘附分子在口腔扁平苔蘚中的變化研究較多的是細胞間粘附分子1和血管細胞粘附分子1（又叫做CD54），屬於單鏈免疫球蛋白，它可以促進免疫和炎症反應。
細胞間粘附分子1和血管細胞粘附分子1結合可以促進T細胞對抗原的免疫反應，還會促使白細胞粘附貼壁和遊離出血管。
研究發現與正常口腔黏膜相比，口腔扁平苔蘚病損區的細胞間粘附分子1和血管細胞粘附分子1表達是顯著增加的。
細胞間粘附分子1和血管細胞粘附分子1表達增加會促進口腔扁平苔蘚的血管新 生和加重炎症浸潤。
蛋白因子：
蛋白因子是最近被發現的內皮細胞來源的、以負反饋調節血管生成的蛋白。它是受血管內皮生長因子、成纖維生長因子 2 誘導在人血管內皮細胞中特異性表達的血管生成抑制因子。蛋白因子以旁分泌的方式抑制
血管生成。同時在腫瘤環境下，蛋白因子還可以通過抑制血管生成來發揮抗腫瘤的作用，
有國外學者Al-Hassiny研發發現在口腔扁平苔蘚病變組織中 蛋白因子的表達是減少的。
口腔扁平苔蘚癌變與血管生成有關
口腔扁平苔蘚有癌變傾向，癌變率為 0.4% ~ 2.0%，世衛組織將口腔扁平苔蘚列為癌前狀態 。
在包括口腔扁平苔蘚在內的很多口腔癌前病變中，當這些病變發生惡性轉化時，都存在大量血管新生。血管生成會加重炎症，而炎症細胞會產生一些分子和自由基，這些分子可以充當內皮細胞的誘變劑或者會影響重要的細胞週期調節機制，如凋亡、細胞週期停滯、細胞增生等。
口腔扁平苔蘚的突變源可能來源於浸潤的慢性炎症細胞產生的環氧酶-2 ，環氧酶-2可以干預花生四烯酸的代謝，產生致癌的代謝物———丙二醛，後者可以損傷 DNA 。此外在口腔扁平苔蘚病人黏膜上皮基底和副基底層的角質細胞以及上皮下炎症細胞中有大量誘導性一氧化氮合酶的表達，而且一氧化氮合酶與微血管密度、淋巴細胞浸潤度、血管內皮生長因子的表達有關。一氧化氮合酶與血管內皮生長因子之間存在正反饋循環。角質細胞產生的血管內皮生長因子與血管內皮細胞表面的酪氨酸激酶受體結合，從而活化一氧化氮合酶和內皮型一氧化氮合酶並釋放一氧化氮。同時一氧化氮合酶也會促進血管內皮生長因子基因的表達來增加血管內皮生長因子的合成。
口腔扁平苔蘚黏膜上皮細胞和炎症細胞產生的一氧化氮合酶在釋放一氧化氮的同時也會產生多種活性氮產物，例如氧化氮代謝產物和過氧硝酸鹽，而它們會引起 DNA 的損傷這種炎症介導的 DNA 損傷引起的突變會啟動癌變過程。
有研究發現糜爛型口腔扁平苔蘚相比網紋型口腔扁平苔蘚有更多的血管生成，這可能導致糜爛型口腔扁平苔蘚更容易發生癌變。
既然血管生成是促發口腔扁平苔蘚和癌變的病因機制，那麼抑制血管形成可以顯著減少病損區免疫細胞浸潤，同時還會減少營養物質的供給，達到減少慢性炎症發生的結果。
基於這個機理的治療方案就避免了傳統療法使用的非甾體類抗炎藥物和類固醇藥物的非完全有效且有副作用的侷限性。
人們找到了這個物質，比較著名的是貝伐單抗。
貝伐單抗是一種人單克隆抗體，能夠細胞外間隙競爭性抑制血管內皮生長因子-A家族。已知貝伐單抗對癌症和眼部的新生血管具有治療作用。
國外學者Mahmoud對 20 例萎縮-糜爛型口腔扁平苔蘚患者行病灶注射貝伐單抗作為實驗組，而另外 20 例萎縮-糜爛型口腔扁平苔蘚患者採用常規類固醇激素局部治療作為對照組，他們發現在注射一週後，實驗組的病損大小和疼痛強度都較對照組減輕，而對照組需要 4 ~ 9 周才可達到相似效果。
這被證明貝伐單抗對於治療口腔扁平苔蘚比常規療法有效。
在以後的 3 個月隨訪觀察中也沒有出現復發。同時研究發現實驗組樣本的組織病理也有很大的改善。而且從微觀結構上發現實驗組已增大的棘細胞外間隙減小，橋粒連接再形成以及重新出現清晰的基底膜。此外實驗還發現樣本中的白介素8的表達也是下降的。這些結果說明和傳統治療方法相比，用貝伐單抗病灶內注射可以在短時間內逆轉口腔扁平苔蘚的進展。這是因為貝伐單抗抑制了多種炎症介 質 ，包括白介素6、白介素8 ，同時還會抑制血管內皮生長因子 的 表 達 ，從而減少了血管生成，並逆轉了口腔扁平苔蘚進展。
但是對於貝伐單抗的注射劑量、長期使用的安全性、耐受性等未來還需要更多研究進一步闡釋說明。所以對於口腔扁平苔蘚，特別是糜爛型口腔扁平苔蘚，採用抗血管生成的治療可以成為一種有前途的治療方法。
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