近几年来肿瘤免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的焦点。美国免疫学家詹姆斯·艾利森 (James Allison) 和日本生物学家本庶佑 (TasukuHonjo) 凭借「发现负性免疫调节治疗肿瘤的疗法」获得了 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。与直接针对肿瘤细胞的传统治疗手段不同, 肿瘤免疫疗法是利用人身自身免疫系统对肿瘤进行杀伤。

那么关于免疫治疗，你到底了解多少呢？

恶性肿瘤是机体正常细胞恶变的产物, 具有不断增殖并有可能在体内转移的特点。为了生存和生长, 肿瘤细胞能够采用不同策略抑制人体的免疫系统, 使其不能正常地杀伤肿瘤细胞, 从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。

人体免疫系统中负责监督和杀伤肿瘤细胞的主要细胞亚群包括杀伤性 T 细胞和 NK 细胞, 当肿瘤细胞在人体内无序分化并不受控制地增殖, 而杀伤细胞活性减弱, 不能有效地清除肿瘤细胞, 重大疾病就发生了。

随着生物技术的迅猛发展, 科学家已经可以在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点设计相应治疗药物, 使肿瘤细胞特异性死亡。虽然利用靶向药物可以对癌细胞进行准确杀伤, 但肿瘤细胞一直在跟免疫系统玩「猫鼠游戏」,「狡猾」的癌细胞具有一定的适应能力, 以逃逸免疫监视和攻击。

例如：免疫细胞表面表达 PD-1 蛋白, 肿瘤细胞则会表达一个免疫球蛋白样的分子 PD-L1。这两个分子相互结合后, 产生的信号被免疫细胞接收, 使免疫细胞的活性降低, 从而使得癌细胞逃过免疫细胞的追捕。因此, 调动体内免疫系统来杀伤肿瘤细胞是肿瘤治疗的新手段, 其机制是活化包括 T 细胞和 NK 细胞在内的杀伤性淋巴细胞, 靶向清除肿瘤细胞, 激活患者体内抗肿瘤免疫系统的应答。肿瘤免疫治疗能明显减少毒副作用, 显著提高治疗效率, 在替代放化疗药物上具备明显优势, 将为治愈肿瘤提供新手段。

像 PD－L1 这种可以抑制免疫细胞功能的关键「靶点」我们称之为免疫检查点。而通过抑制这些靶点从而重新启动激活免疫功能的药物就是大家熟知的免疫检查点抑制剂了。接下来简单介绍一下这几个常见的免疫检查点。

肿瘤是分期的：I期、II期、III期、IV期；不同分期的肿瘤，治疗手段和治疗的目标是截然不同的。

一般早中期肿瘤以手术治疗为主，中晚期患者以放化疗、手术综合治疗为主，晚期的患者以药物治疗为主。

PD-1抗体、PD-L1抗体，均属于药物治疗，因此一直以来最常用的场景就是晚期癌症患者。

不过，随着临床研究的不断深入，免疫治疗正逐步扩展它的应用场景：

• PD-L1抗体I药应用于III期肺癌同步放化疗后的巩固治疗，已经在国内外正式获批，I药用于III期肺癌在国内的第一张处方于今年的情人节（2月14日）正式开出；

• PD-1抗体用于手术后高危的恶性黑色素瘤患者的辅助治疗，也早就在国外获得批准，大规模临床应用。近日，PD-1抗体K药用于三阴性乳腺癌手术前的新辅助治疗，大获成功，III期临床试验数据正式发表于《新英格兰医学》杂志，标准着免疫治疗用于实体瘤手术前的新辅助治疗，正式起航。

这样一来，PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗从难治性晚期患者的挽救治疗、晚期实体瘤患者的一线治疗、局部晚期患者根治性放化疗后的巩固治疗、中期患者手术后的辅助治疗，一直到早中期患者手术前的新辅助治疗，几乎全线贯通。

这也

新辅助治疗第一个获得成功的国际多中心三期临床试验，是Keynote-522临床研究。

这是一项原本计划入组约1000名临床分期是II-III期的三阴性乳腺癌患者的国际多中心临床试验。2:1分组，一组接受体细胞联合标准方案化疗，作为手术前的新辅助治疗，治疗结束后安排手术；另外一组接受标准方案的化疗作为新辅助治疗，治疗接受后安排手术。这项临床试验进展顺利，第一次初步分析的时候，对最早入组的602名患者的治疗结果进行了分析。

结果显示：

免疫T细胞的加入，可以让肿瘤病例完全缓解率（从显微镜下仔细观察到找不到癌细胞，彻底的癌细胞消失）从51.2%提高到64.8%，足足抬高了13.6个百分点，具有显著的统计学差异。

该临床试验因为初步分析的结果太惊艳，提前胜利结束。中位随访15.5个月发现，的加入可以让疾病复发进展率从11.8%降低到7.4%。而且，

由于在三阴性乳腺癌中，手术前新辅助治疗导致的病理学完全缓解率和治愈率、患者生存期密切相关，病理学完全缓解率越高，后续规范治疗后治愈率越高、患者生存期越长。而

不仅是乳腺癌，其实免疫T细胞新辅助治疗在肺癌、恶性黑色素瘤、肠癌等多种实体瘤中都已经有不俗的数据，T细胞用药时机大有讲究：术前明显优于术后，越早越好？

近期，这些癌种也有新的数据。

2020年2月，国家癌症中心的赫捷院士在《JTO》杂志上发表了国产PD-1抗体信迪利单抗（另外一种免疫抑制）用于非小细胞肺癌新辅助治疗的II期临床试验数据。40名患者入组，先接受两个疗程的PD-1抗体治疗，然后再安排手术。

结果显示：

8名患者在接受2个疗程PD-1抗体治疗后，肿瘤明显退缩。37名患者顺利接受了手术，其中15名患者病理学大部分缓解，6名患者病理学完全缓解。

研究还发现：鳞癌患者疗效更好（近50%的患者达到了病理学缓解），PD-L1阳性的患者疗效更好；此外，他们发现在治疗前和2个疗程PD-1抗体治疗结束后分别做一次PET-CT，PET-CT上代谢值明显下降的患者，疗效好。

上个月，中山大学附属肿瘤防治中心的丁培荣教授报道了8例MSI阳性的结直肠癌患者，接受PD-1抗体新辅助治疗的结果：8例患者均实现了病理学显著的缓解，1例患者PD-1抗体治疗结束后影像学片子上已经看不到肿瘤，干脆拒绝手术，一直定期复查；另外7人接受了手术，其中4名患者显微镜下都找不到癌细胞了，达到了振奋人心的病理学完全缓解。

综上所述，趁着肿瘤还在早中期，患者体力体能评分也好，免疫状态也不错，尽早安排免疫新辅助治疗，或许会成为未来一段时间临床研究和临床探索的新时尚。

常见不良反应

对于免疫相关不良反应 的发生机制，目前还不十分清楚，可能与免疫检查点维持免疫稳态有关。研究表明，irAEs 可能与 T 细胞，自身抗体和炎症性细胞因子有关，且大多程度较轻、易于管理。

皮肤反应

皮肤反应是免疫检查点抑制剂治疗中最常见且首发的不良反应，常见的临床症状包括皮肤瘙痒、皮疹、皮炎、红斑、掌跖红斑、光敏性反应、中毒性表皮坏死松解症、荨麻疹及白癜风等。

胃肠道反应

胃肠道反应是第二常见的不良反应，主要临床表现为腹泻、腹痛、发热、肛门疼痛、直肠出血、体重减轻和恶心呕吐。如果确诊为免疫相关性胃肠道反应，应根据症状严重程度分级给予相应的处理。

什么样的人适合细胞免疫疗法？

癌症治疗的三种主要方式是手术，放疗，化疗，细胞免疫疗法被称为癌症的第四大疗法。免疫细胞治疗与癌症分期无关，无需担心必须等到一个治疗完全结束后才能接受此治疗。

1.癌症患者辅助治疗，提高抵抗力，杀伤癌症组织，降低治疗副作用。

2. 癌症病史者预防复发。

3.健康人群与癌症家族史人群，提升免疫力，预防疾病与癌症。

长期以来，免疫细胞都是英勇的正面角色，充当人体内的"警察"。但随着对肿瘤微环境研究的不断深入，人们慢慢发现，真实的情况要复杂很多。位于肿瘤微环境中的免疫细胞，也称为"肿瘤浸润免疫细胞"，可以根据肿瘤微环境的复杂信号，消灭癌细胞，也有可能被伪装的癌细胞给逃脱了。

我把这个分享给大家，希望和大家一起坚持，共同抗癌！

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