血管緊張素轉換酶2：新型冠狀病毒肺炎
炎症風暴的“導火索”和“滅火器”
鍾久昌
首都醫科大學附屬北京朝陽醫院心臟中心
北京市高血壓重點實驗室
北京 100020
國家自然科學基金項目（81770253）
國家重大研究計劃資助項目（91849111）
2019年12月一場暴發於中國的肺炎疫情，引起全球的廣泛關注。造成這次疫情的病源，是後來被世界衛生組織命名的新型冠狀病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV），該病毒與2003年爆發的嚴重急性呼吸綜合徵（severe acute respiratory syndrome，SARS）和2012年的中東呼吸綜合徵（Middle East respiratory syndrome，MERS）的冠狀病毒屬於同一大類，目前也更名為SARS-冠狀病毒2（SARS-coronavirus 2，SARS-CoV-2）[1-2]。新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）患者與2003年SARS疫情不同，有些患者早期發病並不十分兇險，甚至症狀輕微，但後期突然會有一個加速，患者很快進入一種多臟器功能衰竭的狀態，其原因就是患者體內免疫反應失衡，可能啟動了炎症風暴。
1 血管緊張素轉換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）是SARS-CoV-2進入細胞的門戶
此次的SARS-CoV-2與“非典”時候的SARS-冠狀病毒（SARS-coronavirus，SARS-CoV）同屬冠狀病毒大家族裡的“兄弟姐妹”，所以這兩個“強盜”往往也臭味相投，喜歡從同一個地方破門而入。而這個“門”就是細胞受體——ACE2[1-2]。作為人類血管緊張素轉換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）的第一個同源酶，那麼ACE2跟腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）關係如何？新冠肺炎炎症風暴下，ACE2充當什麼角色？降壓藥物如何使用或調整？目前上述問題在心血管學界引發很大爭議。
目前研究發現，不論是SARS-CoV還是SARS-CoV-2，都是通過ACE2進入宿主細胞的，尤其是Ⅱ型肺泡上皮細胞[2-4]。病毒的棘突蛋白與ACE2接觸後，ACE2的完整分子結構或跨膜區域與病毒一起，通過胞吞作用進入細胞（內化）。在胰蛋白酶或弗林蛋白酶的作用下，病毒上的棘突蛋白進一步被激活，發生膜融合，病毒RNA釋放入細胞質，完成病毒對細胞的感染[2,4]。儘管ACE2胞外脫落的生理功能尚未完全闡明，但研究提示，其與病毒進入細胞和病毒複製有關。研究顯示，細胞ACE2的表達量與SARS-CoV S蛋白的易感性呈正相關，宿主細胞轉染ACE2後，病毒的複製能力增加。這些冠狀病毒進入人體後，ACE2水平下降，使得血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）水平升高，RAAS激活，從而過度激活肺部細胞AngⅡ1型受體（AngⅡ type 1 receptor，AT1R）引發和加重肺損傷[3-4]。曾有學者在感染了SARS-CoV的細胞中分離出AngⅡ，而且升高程度與肺炎患者體內病毒載量和疾病嚴重程度呈正相關。除了肺部損傷外，SARS-CoV感染導致的心肌收縮力的下降以及腎臟損傷可能也與ACE2 有關[4-6]。因此ACE2起著幫助病毒得以在細胞內複製的“導火索”作用。
2 RAAS激活相關的炎症風暴與新冠肺炎病情有關
炎症風暴，即細胞因子風暴，是由SARS-CoV-2感染等因素引起的免疫系統過度激活，一旦發生可迅速引起單器官或多器官功能衰竭，最終威脅生命。細胞因子風暴在SARS、MERS和流行性感冒（流感）中都是導致患者死亡的重要原因，在本次新冠肺炎疫情中，細胞因子風暴也是引起許多危重患者死亡的重要原因。機體中免疫抑制性的調節性T細胞(regulatory cells，Tregs)和促炎的輔助性T 細胞17(T helper cell 17, Th17)相互刺激、相互調和，結果是在免疫/炎症反應中形成動態平衡[4-6]。新冠肺炎患者往往合併高血壓（大約60%）。當免疫系統因SARS-CoV-2等因素過度激活時，Th17/Treg細胞功能或數量失衡將打破這種平衡，如果兼併存在肺損傷和（或）高血壓狀態下，肺臟、心臟、脈管系統和腎臟中存在大量的T細胞和單核/巨噬細胞的浸潤及免疫細胞過度活化，後者分泌大量細胞因子，主要包括白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-17、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor -α，TNF-α）、干擾素、趨化因子、黏附分子、集落刺激因子等，突破某個閾值而失控過度放大，最終形成炎症風暴。
在新冠肺炎患者炎症風暴期間，存在炎症免疫細胞因子的異常改變，而RAAS的激活和過度興奮既是炎症風暴的始作俑者，又是持續的驅動力[4,6]。新冠肺炎狀態下ACE2下調，激活RAAS，後者通過促進AngⅡ生成促使大量的免疫細胞和組織液聚集在肺部，會阻塞肺泡與毛細血管間的氣體交換，導致急性呼吸窘迫綜合徵（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。一旦形成炎症細胞因子風暴，免疫系統在殺死病毒的同時，也會殺死大量肺的正常細胞，一定程度上造成肺間質水腫，嚴重破壞肺的換氣功能，在肺部CT上表現為大片白色，即通俗意義上“白肺”，患者會呼吸衰竭，直至缺氧死亡。同時，合併高血壓時新冠肺炎患者血管內皮細胞、心臟、腎臟、肝臟、消化道等組織器官都可能是新型冠狀病毒與免疫細胞的戰場，最終導致多器官衰竭，危及生命。
儘管ACE2在肺部作用的研究顯示不同，但大多研究證實ACE2/血管緊張素（1-7）[angiotensin (1-7)，Ang（1-7）]/Mas受體軸發揮肺部保護功效。研究顯示，ACE2 能保護ARDS小鼠的肺部，而重組人ACE2已被證明有利於改善SARS-CoV、酸吸入和敗血症等引起的急性肺損傷[4-5]。研究發現，與正常野生型（wildtype, WT）對照小鼠相比，ACE2基因敲除（ACE2 knockout，ACE2KO）小鼠表現出非常嚴重的ARDS/急性肺損傷病理，血管通透性增強，肺水腫增加，中性粒細胞積聚，肺功能惡化[3-4]。ACE2KO背景上利用血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）治療或進一步將ACE基因缺失，可以部分糾正急性肺損傷中ACE2單突變小鼠的嚴重表型，提示ACE2/ACE水平平衡是肺損傷/肺保護的關鍵。有趣的是，重組ACE2蛋白治療可改善WT對照小鼠和ACE2KO小鼠的急性肺損傷症狀和減輕炎症風暴[3-5]。此外，新近的臨床二期研究證實，重組ACE2可降低急性肺損傷患者血漿AngⅡ水平，同時促進Ang（1-7）水平增加。因此，在急性肺損傷中，ACE、AngⅡ和AT1R作為肺損傷促進因子發揮作用，而ACE2則通過促進Ang（1-7）/AngⅡ比值上調對肺損傷有保護作用[7-9]。因此，通過阻斷RAAS這一SARS-CoV-2感染誘發炎症風暴的關鍵因素，將可能減輕炎症反應對新冠肺炎患者肺組織和多器官的損傷[9]。ACE2相當於天然的ARB/ ACE抑制劑（ACE inhibitor，ACEI），降低ACE2會使RAAS的平衡轉移到ACE/AngⅡ/AT1R軸，導致肺損傷以及炎症風暴進展，而增加的ACE2將平衡轉移到Ang(1-7)/MasR軸，起到一定的抗炎症、抗氧化等心肺保護作用[7-9]。使用ACEI或者ARB類藥物，通過對AngⅡ的抑制作用，可以減輕肺組織的損傷。無論是ACE2自身的激活抑或是由於服用ACEI或ARB類藥物後導致的ACE2一定程度的上調，有可能產生對抗冠狀病毒、甚至SARS-CoV-2感染所致肺損傷的抗炎症保護作用。因此，ACE2在冠狀病毒感染所致的一系列損傷中可能起著“滅火器”作用。
3 ACE2/ACE失衡導致RAAS激活及高血壓靶器官損害
自1898年腎素髮現以來，RAAS研究經歷了100多年曆史，其功能寵大且系統非常複雜。RAAS是調控肺臟和心血管生理功能的重要內分泌系統，其活性表達異常參與SARS肺炎、急性肺損傷、高血壓、慢性腎臟病及心力衰竭等多種疾病的發生、發展[4,8-9]。ACE2和ACE的作用不一樣，並不是激活RAAS，反而是這個系統的“剎車”。當血管緊張素Ⅰ（angiotensin Ⅰ，AngⅠ）由ACE轉換成強效血管收縮劑AngⅡ時，ACE2可裂解AngⅠ，產生Ang（1-9），然後可以通過ACE或其他肽酶轉換為血管擴張肽Ang（1-7）。另一方面，ACE2可將AngⅡ水解成Ang（1-7），水解AngⅡ的效率大於其水解AngⅠ的效率的400倍，說明ACE2主要通過水解AngⅡ這一途徑生成Ang（1-7）[6-8]。Ang（1-7）通過作用於Mas受體，起到舒張血管、抗增生、抗氧化應激的心血管保護作用。在新的RAAS中，ACE/AngⅡ/AT1R軸和ACE2/Ang（1-7）/Mas軸相互制衡，既彌補不足，又防止矯枉過正[8]。新近的臨床試驗研究表明[10]，在高血壓合併急性心力衰竭患者或者慢性心力衰竭狀態下，體內血漿ACE2水平降低，伴有Ang Ⅱ水平上調和Ang(1-7)水平下調；採用重組人ACE2治療高血壓合併心力衰竭患者後血漿中AngⅡ下調，Ang(1-7)水平和Ang(1-7)/Ang Ⅱ比值升高，提示ACE2可通過調節Ang(1-7)/ Ang Ⅱ代謝平衡在高血壓和心肺損傷治療中有重要的臨床應用價值。
4 ACE2上升，SARS-CoV-2感染風險是否增加？
目前尚沒有這方面的臨床和基礎研究，而且ACE2位於X染色體[4,8]，意味著男性的ACE2數量是女性的一半，但實際上無論此次的新冠肺炎還是“非典”時候，男性受感染的風險並未比女性低，說明ACE2的量與病毒感染風險並不一定呈正相關，是否受感染關鍵還是得看冠狀病毒吸入量、病毒的致病力以及機體自身的免疫力。所以說維持RAAS(ACE2/ACE)與Th17/Treg免疫平衡，疫情期間增強自身免疫力，適度運動、調節心情，合理膳食才是硬道理。最新研究發現，新冠肺炎患者血漿AngⅡ水平顯著高於健康對照[11]。此外，新冠肺炎患者的AngⅡ水平與病毒滴度和肺損傷程度高度相關，提示SARS-CoV-2感染可能導致患者RAAS失衡[11]。研究者綜合前期在SARS-CoV和H5N1禽流感病毒感染小鼠導致急性肺損傷的動物模型實驗結果，提出抑制RAAS的ARB類藥物，尤其是氯沙坦，可推薦用於新冠肺炎患者的治療。對於新冠肺炎患者，此時炎症風暴這把火如果已經點了，所以這時候的關鍵是抗炎滅火，應該要發揮RAAS阻斷劑ACEI/ARB或者ACE2的“滅火器”作用。
5 新冠肺炎疫情之下，高血壓患者是否換藥？
新冠肺炎疫情之下，臨床製藥選藥仍須嚴謹求實，大家都翹首以待一個可以抗擊冠狀病毒、治療病患的藥物，但科研人員不能因為別人的期待就放棄嚴謹的治學態度、降低標準，要遵循科學精神，切勿操之過急。從某種意義上說，目前缺乏有效治療新冠肺炎的藥物帶來的危機，遠沒有各種無效的“潛在抗病毒藥”擾亂醫療工作的危害大。對於普通的高血壓患者，RAAS阻斷劑ACEI/ARB是否會增加新冠肺炎的風險，目前還是個未知數。目前臨床常用的降壓藥物如鈣拮抗劑、beta受體阻滯劑、ACEI和ARB都為有效的降壓藥物，都有保護心血管系統的循證醫學證據。在新冠肺炎患者中，目前還沒有比較過這些降壓藥物的相對療效，也沒有哪類藥物可能有害的臨床研究。因此，服用這些藥物能有效控制血壓的高血壓患者，如果沒有發生明顯不良反應（除非個別患者服用ACEI出現咳嗽影響新冠肺炎臨床判斷），應該繼續按照原方案堅持長期服藥。且驟然停藥或換藥，難免會增加其他風險，導致弊大於利。故還是建議加強家庭自我血壓監測，按醫囑在臨床醫生指導下繼續服藥，不要隨意改變原有治療方案或擅自停用降壓藥物。
參考文獻
[1]Wan Y, Shang J, Graham R, et al. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS[J]. J Virol,2020. pii: JVI.00127-20. [Epub ahead of print].
[2]Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin[J]. Nature,2020. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7. [Epub ahead of print]
[3]Imai Y, Kuba K, Rao S，et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure[J].Nature,2005,436(7047):112-116.
[4]Kuba K, Imai Y, Ohto-Nakanishi T, et al. Trilogy of ACE2: a peptidase in the renin-angiotensin system, a SARS receptor, and a partner for amino acid transporters[J]. Pharmacol Ther,2010,128(1):119-128.
[5]Jia H. Pulmonary angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) and inflammatory lung disease[J]. Shock,2016,46(3):239-248.
[6]Patel VB, Zhong JC, Grant MB, et al. Role of the ACE2/angiotensin 1-7 axis of the renin- angiotensin system in heart failure[J]. Circ Res,2016,118(8):1313-1326.
[7]Zhang ZZ, Wang W, Jin HY, et al. Pyr-apelin-13 is a negative regulator of angiotensin II-mediated adverse myocardial remodeling and dysfunction[J].Hypertension,2017, 70:1165-1175.
[8]鍾久昌. 血管緊張素轉換酶2/apelin信號與高血壓靶器官損害[J].中華高血壓雜誌,2017, 25（10）：913-916.
[9]Tan WSD, Liao W, Zhou S, et al. Targeting the renin-angiotensin system as novel therapeutic strategy for pulmonary diseases [J]. Curr Opin Pharmacol,2018,40(1): 9-17.
[10]Basu R, Poglitsch M, Yogasundaram H, et al. Roles of angiotensin peptides and recombinant human ACE2 in heart failure[J]. J Am Coll Cardiol,2017,69(7):805-819.
[11]劉映霞，楊揚，張聰，等．新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染患者肺損傷相關的臨床及生化指標研究[J]．中國科學:生命科學, 2020.（2020-02-12）．https://kns.cnki.net/KCMS/detail/11.5840.Q.20200212.0801.006.html.
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