原标题：蒋荣猛：NAI可缩短症状25.2h，减少44%抗生素使用，按流感样病例治疗原则用药，不必过度关注抗病毒药物耐药性丨解密流感（4）

流感分两种，一种是单纯流感，占大多数；另一种是有并发症的流感。

一些血管血栓事件、脑血管意外、心脏栓塞等事件，都会因流感感染而增加。流感感染后引起免疫功能低下，容易继发感染，不管是细菌、真菌（曲霉菌），都有可能在早期出现。

在流感流行季，临床表现不典型、有重症流感高危因素、住院患者、有脑病脑炎的患者都应行流感检测

2019版流行性感冒诊疗方案特别强调了在什么情况下考虑流感。我们做了一个分层的诊断原则：一、在流感流行季节，即使临床表现不典型，特别是有重症流感高危因素或住院患者，仍需考虑流感可能，应行病原学检测；二、在流感散发季节，对疑似病毒性肺炎的住院患者，除检测常见呼吸道病原体外，还需行流感病毒检测。

还有，在流感流行季节，对一些脑病、脑炎患者应该查流感。流感相关性脑病虽然是少见并发症，但对我们而言可能是一些新的线索，提示脑病或脑炎可能是流感所引起。因为在3到5年前，几乎没有给脑病、脑炎的病人查过流感，这是我们过去对流感脑病不认识的地方。这些年大家开始关注流感脑病，是好事，在此给大家提醒一下。

什么时候应该检测流感病毒？5类高危人群在任何时候都需要关注，不管是流感季节还是散发季节，也不管症状是否典型，都需要做流感检测。

对于住院患者，无论是流感活跃季节还有散发季节，高危人群尤其住院病人，肺炎的病人，都应该想到有可能是流感，应该做流感检测。以今年我院病房为例：今年我们病房的流感患者每个月都有，尽管在夏、秋季是个位数，但一年四季都有流感病例确诊。所以从这些实际情况即可看到，流感随时都可能发生，高危人群一定要关注。哪些是高危人群呢？再强调一下：

1.年龄＜5岁的儿童（年龄＜2岁更易发生严重并发症）；

2.年龄≥65岁的老年人；

3.伴有以下疾病或状况者：慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病（高血压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病、恶性肿瘤、免疫功能抑制等；

4.肥胖者[体重指数（body mass index，BMI）大于30，BMI=体重(kg)/身高 (m) ²]；

5.妊娠期及围产期

哪些是重症流感的预警指标呢？也再强调一下：

·持续高热＞3 天

·呼吸道症状加重

·剧烈咳嗽，痰液增多，血痰，胸痛，肺部罗音

·呼吸困难

·气短，呼吸频率 (＞30 次/分)

·活动后气短加重

·缺氧性反应

·心动过速，血压改变，烦躁不安，大汗……

·化验检查

·WBC升高或减少，淋巴细胞减少

流感病毒从「进细胞」到「出细胞」全过程均有药可用，虽然不必过分担心耐药问题，但须尽早合理规范用药

如何使用抗流感病毒药物呢？从这张图可以看到流感病毒「进细胞」到「出细胞」的全过程。这张图可以分为11个环节，这11个环节几乎大部分环节现在都有药可以去对付。比如：病毒「进细胞」的有血凝素抑制剂，今年刚进医保目录的阿比多尔，这是一个老药，由于很少有人使用这个药，国内缺少使用经验；第4个环节，金刚烷胺，它是一个M2离子通道阻断剂，只对甲型流感病毒有效，但目前监测到的数据均耐药，所以不推荐使用；第5、6个环节，是RNA聚合酶抑制剂，最有名的是法匹拉韦。前段时间中日医院发表的一篇文章就是法匹拉韦联合奥司他韦治疗流感的一个研究。它就在这个环节。还有一个新药物是去年在美国、日本上市的，叫巴洛沙韦，它也是一个RNA聚合酶抑制剂。这个药在中国现在还没有上市。我们现在用得最多的就是神经氨酸酶抑制剂，是在病毒

看看抗流感病毒药物的作用靶点，刚才说的M2离子通道阻断剂金刚烷胺、金刚乙胺是耐药的，而且只对甲型流感病毒有效，所以请大家一定要注意，在我们市面上很多感冒药里面就有这个药的成分，所以如果是流感的话用这些感冒药可能无效。

历史上也的确出现过比较有意思的现象，比如，曾经奥司他韦也出现过耐药现象，可到了2009年新型H1N1流感出现以后，它不耐药了，又变得敏感了。最近这几年，无论是中国监测的数据还是美国监测的数据，耐药的都是个案。所以，大家不要过分担心耐药，我们最关心的应该是用药合不合理。有的医院为了让病人减少单次门诊费用，把奥司他韦剪成2片一个包装，一次只给病人开2片，说「你吃完了如果不好，你再来」，这样做其实隐含着耐药风险。虽然有可能2片药吃完体温降下来了，但因为疗程不够，并没有把病毒完全清除掉，有可能会复发，而且这种用药方式往往是引起耐药的一个重要原因，所以告诫大家一定要规范用药。另外，现在关注得比较多的技术是RNA聚合酶抑制剂，最新的药物就是巴洛沙韦，作用在聚合酶酸性亚基（PA）这个位点，它现在在中国也在做一些临床研究，如阻断家庭传播；国内有一个一类新药，作用在PB2亚基，钟南山院士牵头正在做II期临床试验，中日医院、地坛医院都加入了研究；美国有一个药叫Pimodivir，也作用在PB2亚基，正在做III期研究。此外，还有很多其他药物也陆续在做一些临床试验。在现有情况下，我们

重症或有重症流感高危因素患者，来不及做病原学检测可先抗病毒治疗，不超过48小时是基本底线

总体而言，不同药物效果也有所差别。目前来看可能药效最强的是巴洛沙韦，它的浓度相对是最低的，其次是神经氨酸酶抑制剂（NAI）这类药物。法匹拉韦相对需要量是比较高的。

对于药物我们如何选择呢？现在在国内，我们有两种药可以选择，一种是神经酶氨酸抑制剂，有3个药，另一种是血凝素抑制剂阿比多尔，不仅今年进入了医保目录，今年新版的诊疗方案也把它写了进去。

关于使用这些药物的时机，我们现在基于的抗病毒治疗时机都强调在发病后48小时内使用，都是基于奥司他韦的临床证据。其他药物应该什么时候用？48小时以后会怎么样？我们并不知道，因为没有相应的研究。这些药物有的虽然上市很久，但并没有在临床上做真实世界的研究，新的临床试验药物我们也不是很清楚，所以也是基于和奥司他韦做对比的时候，选择在发病2天来进行一个比较，发病2天以后会怎样？这可能需要大家在往后的工作中去做研究。

2019版诊疗方案也对抗病毒治疗时机给了明确指导：1、重症或有重症流感高危因素的患者，应尽早给予抗流感病毒治疗，不必等待病毒检测结果。发病48h内进行抗病毒治疗可减少并发症、降低病死率、缩短住院时间；发病时间超过48h的重症患者依然可从抗病毒治疗中获益。2、非重症且无重症流感高危因素的患者，在发病48h内，充分评价风险和收益后，再考虑是否给予抗病毒治疗。但是，对于来的时候也不是重症，也没有重症高危因素的人怎么办呢？我们还是强调在发病48小时以内的时候，要权衡利弊地去进行抗病毒治疗。

我们把流感病例的抗病毒原则简单给大家画了一下，这是一个路线图。可以看到，一个流感样病例。发热、38℃以上、有咽痛或者咳嗽症状的，我们叫流感样病例，全世界都用这个病例来监测流感。在流感流行季节，这个病例定义对流感的支持度可达到70%甚至80%，基本上在流感流行季节有着很好的指示性。所以对于这样的人，就看他是不是有高危因素，如果有高危因素的，毫无疑问就进行治疗，如果没有，看他是不是重症，是重症的，那也得治疗。

为什么要强调48小时呢？因为神经氨酸酶抑制剂（NAI）它的作用位点是在「出细胞」环节。就是说，病毒已经复制组装好了，它要从细胞出来，要脱颗粒，脱颗粒之前NAI和上皮细胞的唾液酸受体要结合以后才能出胞，这个药物就把神经氨酸酶水解以后，使其不能和唾液酸受体结合，病毒就出不来，它就不能去感染其它细胞。但发病48小时内用药的原理是基于什么呢？是基于流感病毒8小时复制一代。所以从它从感染——潜伏期——到发病48小时的时候，它已经复制出来很多子代病毒了，经过研究发现，在发病48小时内，效果是最好的。

一度遭质疑最终被肯定的NAI类药物可缩短症状25.2小时，减少44%抗生素使用

有以下的很多研究可以证明。超过48小时以后虽然有效，但是效果大打折扣。所以我们要强调48小时，越早用越好。

可以看到，1999年时有很多研究证实，这些NAI类药物在流感当中的作用，不管在临床结局还是抗病毒效果，包括各个方面都是明显有作用的。所以不管是普通流感还是禽流感，世卫组织都推荐它用于流感治疗。

2009年在应对新型H1N1流感时，世卫组织虽然也推荐它来治疗流感，但是给的证据级别都不是很高。因为它证据级别和我们平常写指南不太一样，我们有I级II级III级，世卫组织不太一样，但是总的来讲证据级别不高，所以当时有很多人就拿这个来质疑这些药物对流感的作用。

另外指出，尽管延迟使用，比如超过48小时，它还是可以降低病死率。

而且，越早使用，死亡率下降得越明显。

当然也有不支持的。如2014年的一个综述，不推荐常规使用NAI类药物作为抗病毒治疗，这篇文章出来以后，在整个流感抗病毒治疗里引起了很大的一个波澜，甚至国内有教授、学者写文章，说奥司他韦得走下神坛，没那么大的作用。基于这个研究，奥司他韦只能缩短病人病程16.8小时，且不能减少住院率、并发症，同时有头痛、恶心等副作用。

但是，2015年，Lancet用它所分析的完全一样的临床数据，重新做了一个分析，并且把原始病历都找过来分析，后来发现它可以缩短症状25.2小时，不是刚才说的16.8小时，所以它继续推荐使用神经氨酸酶抑制剂。

2015年还得到一个研究结论，说可以减少44%的抗菌药物的使用，这个结论可能在中国是很难做出来的。因为在中国，即便确定为病毒所致的急性呼吸道感染，没有明确细菌感染证据的，抗菌药物使用率仍然很高，几乎达100%。

2015年的综述也发现，它可以减少ITT人群的住院率63%，但它不减少ITT人群的总的住院率。最后的结论是，NAI类药物可以减轻症状，减少下呼吸道并发症，减少住院。

参考文献

[1] 《流行性感冒诊疗方案（2019年版）》

[2] Uyeki TM,et al.Clin Infect Dis. 2018 Dec 19:1-47.

[3] The University of Louisville Journal of Respiratory Infections: Vol. 3 : Iss. 1 , Article 9.

[4] Noshi et al. OPTIONS IX 2016.

[5] JAMA. 2000 Feb 23;283(8):1016-24.

[6] Lancet. 2000 May 27;355(9218):1845-50.

[7] Lancet Respir Med. 2014 ;2(5):395-404/404e

[8] Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 10;(4):CD008965.

[9] Lancet. 2015 May 2;385(9979):1729-1737.

专家介绍

蒋荣猛

北京地坛医院感染二科主任医师，全国流行性感冒医疗救治专家组成员；负责国家感染质控中心和北京市感染质控中心的日常工作，参与制定或起草鼠疫、手足口、MERS、流感、埃博拉病毒病、禽流感等国家卫计委传染病相关诊疗方案十余个。

本篇完

本文由呼吸界编辑 冬雪凝 整理、Jerry 排版，感谢蒋荣猛教授的审阅修改！

閱讀更多 呼吸界 的文章

關鍵字: 流行性感冒 呼吸道疾病 日本