人們對腸道菌群在健康和疾病中的作用越來越感興趣，腸道菌群是指生活在腸道的數以萬億計的細菌、真菌、病毒、古細菌和原生生物的總稱。這些微生物與宿主互惠共生，對我們的健康產生深遠的影響。腸道菌群紊亂和特定細菌物種丰度的改變會增加許多疾病的風險，比如炎症性腸病、胃癌和結腸癌。過去的十多年裡，越來越多的證據也表明，腸道菌群對健康和疾病的影響不只是侷限在胃腸道，也影響胃腸道以外的許多器官和系統。
腸道微生物和乳腺癌之間的關係也越來越受到關注。乳腺癌是全球女性最常見的癌症，每8名女性中就有1名在一生中可能受到影響，也是女性癌症死亡的主要原因之一。前幾天，我們討論了乳腺癌與菌群之間的關係（詳見：乳腺癌是如何與菌群扯上關係的？），乳腺和/或腸道微環境中的菌群失調在乳腺癌的發生中發揮著重要作用。
大多數乳腺癌（約65%）被診斷為激素受體陽性，這意味著它們的生長是由雌激素或孕酮等激素推動的。由於輔助激素治療的有效性，與惡性程度更高的亞型比如三陰乳腺癌相比，激素受體陽性乳腺癌具有更好的短期預後。然而，被診斷為激素受體陽性乳腺癌的患者在腫瘤侵襲性和總體生存期方面存在異質性，有一部分患者在接受了5年的標準內分泌治療後仍有復發的高風險。這種結果的異質性導致在最初緩解5年或更長時間後發生複發性轉移性疾病的風險雖然小但持續存在。
乳腺癌轉移擴散至遠端淋巴結和肺部通常發生在乳腺癌進展早期。目前尚不清楚宿主免疫功能的內在差異是否有助於腫瘤細胞的早期擴散，但是淋巴結轉移是複發性疾病最可靠的預測因素之一，並可以確定哪些患者可以從延長輔助激素治療中獲益。這種療法減少了一些高危患者的晚期復發，但通常也會導致不良和潛在的嚴重副作用。那麼，我們能不能找到一些早期或預先存在的影響乳腺癌轉移的宿主內在因素呢？
我們知道，肥胖、遺傳多態性、種族、飲食和長期使用抗生素等因素與乳腺癌的不良預後有關，而所有這些因素也都與腸道菌群平衡的破壞有關。腸道菌群是系統性先天和適應性免疫功能的宿主內在調節因素。菌群多樣性的改變，即所謂的菌群失調，會影響系統性免疫環境，導致炎症介質的增加，這些炎症介質與多種疾病的不良預後有關，包括癌症。腸道菌群的破壞可以影響乳腺癌的發生風險，那麼，腸道菌群失調是否也會促進乳腺癌的轉移擴散呢？確實，在乳腺癌小鼠模型中，腸道菌群是乳腺癌轉移的一個重要參與者。
腸道菌群失調增加乳腺癌的轉移
抗生素可以破壞腸道菌群的平衡，研究人員選擇使用抗生素誘導腸道菌群改變，來觀察對乳腺癌轉移的影響。首先，研究人員選擇了一種可吸收的廣譜抗生素組合。抗生素處理兩週後，導致盲腸重量增加、菌群多樣性降低、細菌從以硬壁菌門為主轉變為以疣微菌門和變形菌門為主。從細菌屬水平看，毛螺菌屬、擬桿菌屬和乳酸桿菌屬的相對丰度減少，而阿克曼氏菌屬、別樣桿菌屬、埃希氏菌屬和志賀氏菌屬的相對丰度增加，也就是說，抗生素處理後，腸道菌群嚴重失調。
在停用抗生素4天后，研究人員通過將腫瘤細胞注射到小鼠乳腺脂肪墊中構建了激素受體陽性乳腺癌小鼠模型。首先使用了一種轉移能力較小的腫瘤細胞，抗生素誘導的菌群失調不會改變腫瘤生長動力學，但是腫瘤細胞向肺部、外周血和遠端腋窩淋巴結的轉移明顯增加了；然後，研究人員又選擇了一種更具侵襲性和轉移性的腫瘤細胞，同樣，腫瘤生長動力學沒有改變，但是預先存在的腸道菌群失調導致腫瘤向肺部的擴散明顯增加。因此，腸道菌群失調增加乳腺癌的轉移，不依賴於腫瘤細胞自身的生長，也與腫瘤自身的侵襲能力無關。
也許有人要問了，這裡所使用的是可吸收的抗生素，抗生素經吸收後到達身體各個部位，比如乳腺，可能直接促進乳腺癌的轉移，不一定跟腸道菌群失調有關係吧？彆著急，研究人員又使用一種不可吸收的抗生素組合重複了這一實驗，這些抗生素直接靶向腸道菌群。同樣，使用不可吸收的抗生素誘導的腸道菌群失調重現了與可吸收性抗生素類似的結果，也可以導致腫瘤細胞大量擴散到外周血和肺部。當然，這也並不能完全排除不可吸收的抗生素的間接影響，但是足以證明，靶向破壞腸道菌群就足以增加乳腺癌的轉移擴散。
另一種確定是不是跟菌群失調有關的方法就是糞菌移植了。研究人員將經過抗生素處理的菌群失調的小鼠的盲腸內容物直接進行了移植。接受菌群失調小鼠盲腸內容物的小鼠，腫瘤細胞向外周血、肺部和遠端腋窩淋巴結的擴散明顯增加，而接受正常小鼠盲腸內容物的小鼠沒有這樣的現象。好啦，這下你該相信了吧，腸道菌群失調就足以增加乳腺癌的轉移擴散。
腸道菌群失調是如何促進乳腺癌轉移的呢？
1、腸道菌群失調導致乳腺內炎症和髓樣細胞浸潤增加
腸道菌群對於維持全身和局部的免疫平衡非常重要，因此腸道菌群失調可能會破壞乳腺組織的免疫平衡。
腸道菌群失調期間，血清和乳腺組織微環境中參與髓樣細胞浸潤的趨化因子都明顯增加。因此，腫瘤和組織微環境之間的相互作用可能導致腸道菌群失調的小鼠持續的炎症和髓樣細胞向這些組織的浸潤。確實，在整個腫瘤進展過程中，有更多的髓樣細胞，特別是M2樣巨噬細胞浸潤到乳腺腫瘤和癌旁正常組織。巨噬細胞是乳腺腫瘤微環境中最豐富的細胞類型之一。在患者中，腫瘤中巨噬細胞的增加與激素受體陽性乳腺癌患者的生存率顯著降低相關。巨噬細胞增加血管生成，逃避抗腫瘤免疫，並促進腫瘤細胞向遠端部位轉移和擴散。因此，M2巨噬細胞的積累可能直接參與了腸道菌群失調誘導的乳腺癌轉移增強。
乳腺內的炎症也會增加乳腺癌的易感性，因為患有乳腺良性腫瘤的女性中，那些後來發展成乳腺癌的患者的組織內炎症性巨噬細胞的比例要比那些沒有發展成乳腺癌的患者高得多。與人類相似，在激素受體陽性乳腺癌小鼠模型中，在腫瘤發展的早期階段，癌旁正常乳腺組織中發現了大量產生IL-6或精氨酸酶-1的炎症性巨噬細胞。靶向破壞腸道菌群的不可吸收的抗生素和菌群失調的盲腸內容物移植也可以增加乳腺內巨噬細胞浸潤和炎症。總之，腸道菌群失調會促進炎症性髓樣細胞向乳腺組織微環境的浸潤，導致腫瘤和非腫瘤相關組織內免疫穩態的破壞和炎症。
2、腸道菌群失調增加乳腺腫瘤微環境的纖維化
腸道菌群失調可以導致一種更具侵襲性和更嚴重的疾病的演化，使用可吸收或不可吸收的抗生素或菌群失調的盲腸內容物移植誘導腸道菌群失調導致了腫瘤和組織微環境的顯著纖維化。腫瘤細胞外基質和腫瘤微環境中膠原的沉積和硬化與腫瘤細胞向遠端淋巴結和肺部的擴散增加有關。預先存在的腸道菌群失調導致癌旁正常乳腺組織和乳腺腫瘤內膠原沉積顯著增強。此外，菌群失調小鼠肺部的膠原沉積也有輕微的增加。因此，在激素受體陽性乳腺癌中，腸道菌群失調可以導致與更具侵襲性的疾病相關的系統性變化。
系統和組織微環境內的炎症增強，腫瘤和癌旁正常乳腺組織內巨噬細胞浸潤增加，乳腺組織、腫瘤和肺部的纖維化增加，這些都是與不良預後相關的乳腺癌特徵，腸道菌群失調重現了這些特徵，表明腸道菌群平衡的破壞導致組織和/或腫瘤微環境的改變，從而增加癌症的轉移擴散。
帶給我們什麼思考？
腸道菌群的破壞會影響胃腸道以外的腫瘤的轉移擴散，比如今天我們討論的乳腺癌，因此，我們可以將腸道菌群視為一種內分泌腺，許多與腸道細菌活性相關的代謝物可以通過血液傳播，並在體外被證明可以影響乳腺癌細胞和免疫細胞的功能。短鏈脂肪酸，比如乙酸、丙酸和丁酸，是腸道細菌在發酵難消化的碳水化合物時產生的。短鏈脂肪酸以及腸道細菌的其它代謝物，比如石膽酸和屍胺，可以影響乳腺癌細胞的線粒體代謝、凋亡、上皮間質轉化（上皮細胞轉換成為具有活動能力的間質細胞並獲得侵襲和遷移能力的過程）、侵襲和免疫細胞信號轉導。腸道菌群也會影響雌激素和雌激素代謝物的生物利用率。腸道細菌的β-葡萄糖醛酸酶活性可以使雌激素及其代謝物去結合成遊離形式，使其重新吸收，隨後通過循環系統到達身體遠端部位。
腸道菌群的組成在個體之間存在很大的差異，取決於許多因素，包括飲食、早期微生物接觸和遺傳背景等。現代社會，導致腸道菌群失調的因素有很多，比如高脂高糖的飲食、抗生素的使用、久坐不動的生活方式、壓力山大的工作和生活等等，因此，瞭解腸道菌群失調對癌症發生和進展的影響十分重要。現在，在對乳腺癌患者進行手術或輔助治療時，通常會開具抗生素以預防感染。例如，預防性口服抗生素通常用於減少多西他賽-環磷酰胺化療期間發熱性中性粒細胞減少的風險，這在化療過程中被認為是安全的。然而，抗生素對腸道菌群的破壞可能會增加乳腺癌轉移的風險，這就值得我們思考了。我們應該評估化療期間使用抗生素對乳腺癌轉移和復發風險的長期影響。
人類乳腺癌是一種高度異質性的疾病，即使在特定的腫瘤亞型中，也存在明顯的發生、進程和轉移的差異性。這裡只是評估了腸道菌群失調對激素受體陽性乳腺癌轉移擴散的影響，那麼對於三陰乳腺癌或人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌患者的腸道菌群失調是否會導致相似的結果還需要進一步的研究。
此外，人類腸道菌群十分複雜，個體之間高度可變，存在動態平衡。因此，雖然乳腺癌小鼠模型為腸道菌群在乳腺癌轉移中的作用提供了令人興奮的新見解，但是要將這些發現直接外推人類乳腺癌患者中仍需要小心謹慎。
總的來說，腸道菌群對腫瘤轉移的影響為了解乳腺癌轉移的新參與者打開了新大門，為我們如何減輕乳腺癌的健康負擔提供了巨大的潛力。腸道菌群失調是促進激素受體陽性乳腺癌不良預後的一個潛在的宿主內在因素，腸道菌群也將因此成為一種減少組織微環境中的促腫瘤炎症的潛在治療靶點，以減輕乳腺癌的轉移擴散和不良預後。
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