日前，我们收到投稿，南开大学教授潘雷霆以一万字篇幅论述了新冠肺炎发生与治疗，我们将通过三期进行连载。
1.病毒分类
病毒如果按照体内核酸来分的话有三种：DNA病毒、RNA病毒和逆转录病毒（也可归入RNA病毒）。DNA病毒大多为双链，而RNA病毒大多为单链。常见的RNA病毒有：艾滋病病毒HIV（逆转录病毒），丙型肝炎病毒，乙型脑炎病毒，全部流感病毒，脊髓灰质炎病毒，登革热病毒，轮状病毒，SARS病毒，MERS病毒，埃博拉病毒（Ebola），马尔堡病毒，一小部分噬菌体（大部分噬菌体都是DNA病毒），新型冠状病毒（2019-nCoV)。
冠状病毒在电子显微镜下可见如日冕般外围的冠状，因此被称为冠状病毒。冠状病毒有两个特点：1）变异的概率高，它属于单链 RNA 病毒，没有基因修复功能，复制错了就只能错了，因此容易发生变异，改变传染范围；2）感染的动物种类广，除了人类外，不同种类的冠状病毒还可以感染猪、牛、猫、狗、骆驼、蝙蝠、老鼠等哺乳动物，以及鸡、鸽子等多种鸟类，为冠状病毒的进化和传播提供了有利条件。
目前共7种可以感染人的冠状病毒：HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV（引发重症急性呼吸综合征）和MERS-CoV（引发中东呼吸综合征）、2019新型冠状病毒（2019-nCoV）。前4种比较常见，但致病性较低，感染之后症状较轻。2.新冠肺炎发病过程
新冠病毒（2019-nCoV）与SARS病毒（SARS-CoV）同属冠状病毒，且使用相同的受体进入细胞，即病毒表面棘突的S蛋白（Spike protein）与粘膜或上皮细胞表面的血管紧张素转换酶2（Angiotensin Converting Enzyme 2，ACE2）特异性识别结合，促使病毒进入宿主细胞，利用宿主形成新的病毒颗粒，经胞吐作用释放，进一步感染新的细胞。病毒的快速复制和肺泡细胞的裂解产生大量细胞因子（如白介素、肿瘤坏死因子），细胞因子激活招募大量免疫细胞包括单核细胞、巨噬细胞和中性细胞。这些免疫细胞分泌更多细胞因子，激活和招募更多的免疫细胞，形成了一个正反馈循环，突破某个阈值而失控过度放大，最终形成细胞因子风暴, 学名为细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome,CRS）。异常升高的细胞因子与过度激活的免疫细胞，造成肺毛细血管内皮细胞以及肺泡上皮细胞弥漫性损伤，大量渗出液聚集使气道阻塞，临床表现为急性非心源性肺水肿和急性呼吸窘迫综合征ARDS，可导致死亡。更严重的病例可发展为不受控制的全身性炎症反应，伴有循环休克、血管渗漏、弥漫性血管内凝血和多器官衰竭。
另外需要注意的是，新冠病毒/SARS病毒侵入细胞后还会显著下调ACE2表达。总的来说，新型冠状病毒肺炎病人死亡的两个主要原因：1）ACE2下调触发的心肺等器官衰竭；2）肺部炎症引发细胞因子风暴触发的急性呼吸窘迫综合症ARDS。3.血管紧张素转换酶2（Angiotensin Converting Enzyme 2，ACE2）
ACE2是新冠病毒进入细胞的引路人，先科普一下ACE2，便于理解新冠病毒致病机理以及药物治疗原理。
肾素-血管紧张素系统（RAS）
RAS是由一系列肽类激素及相应酶组成的重要的体液调节系统。主要功能是调节人体血压、电解质的平衡，维持人体内环境的相对稳定。RAS异常激活可导致高血压、心肌梗死和心力衰竭等。RAS包括血管紧张素（Angiotensin,Ang），血管紧张素转换酶（Angiotensin converting enzyme,ACE）等。
血管紧张素属于肽类物质，可分为血管紧张素Ⅰ-Ⅶ。肝生成的
血管紧张素原水解为血管紧张素Ⅰ（10肽），它随血液流经肺循环时，被血管紧张素转换酶ACE水解为8肽的血管紧张素Ⅱ，部分血管紧张素Ⅱ可被部分水解为血管紧张素Ⅲ（7肽）。血管紧张素Ⅰ能刺激肾上腺髓质分泌肾上腺素，它直接收缩血管的作用不明显。血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅱ1型受体结合引起相应的生理效应，包括使全身微动脉、静脉收缩，血压升高，回心血量增多。血管紧张素Ⅱ受体分为血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensinⅡ 1 receptor，ATIR）和血管紧张素Ⅱ2型受体（angiotensinⅡ 2 receptor，AT2R）属于特异性G蛋白偶联受体。血管紧张素Ⅱ的主要作用是通过1型受体(AT1R)，导致血管收缩，促进细胞生长和增殖。2型受体(AT2R)能够拮抗AT1R受体的效应，如抑制细胞生长、调节细胞程序化凋亡过程，并能产生一氧化氮，使血管舒张。血管紧张素转化酶2（Angiotensin Converting Enzyme 2，ACE2）是2000年发现的血管紧张素转化酶ACE的同源物，能降解血管紧张素Ⅰ和Ⅱ，起到降低血压的作用。ACE2是血压的负向调节器，即下调血压导致升高血管紧张素Ⅱ，若其活性降低，可导致血压异常升高，由此引发后续心肌梗死和肾功能衰竭等并发症。ACE是血压正向调节器，成为治疗高血压、心力衰竭、糖尿病等疾病的理想靶点。 总结来说，ACE和ACE2是RAS系统的正负调节器，如抑制ACE活性或者提高ACE2活性可以降低血压。顺带科普一下降压药物。
降压药物三大类：利尿类，阻滞类（如β受体拮抗剂，α受体拮抗剂），血管扩张剂。
血管扩张剂又可分两类，一是直接作用于血管平滑肌引起血管舒张（硝酸甘油、硝普钠），二是间接血管扩张剂。
间接血管扩张剂又分三类：1）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂( Angiotensin Ⅱ receptor antagonist，ARB；此类药物使得血管紧张素Ⅱ无法激活血管紧张素Ⅱ1型受体，无法引起动脉静脉收缩，血压则降低) ；2）血管紧张素转换酶抑制剂( Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI；ACE酶活性被抑制，则无法催化血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ) ；3）钙离子通道拮抗剂( Calcium antagonist，CCB，如硝苯地平、尼卡地平，抑制胞外钙内流，减少心肌及血管平滑肌细胞内钙离子，减弱心肌收缩力同时血管扩张导致血压降低。笔者从事细胞钙信号研究多年，钙离子是胞内重要的第二信使）。
高血压患者感染新冠病毒风险高，一个原因就是高血压病人机体为了自我救赎，努力降低血压，从而增加机体循环系统ACE2表达水平。而新冠病毒和SARS病毒恰恰利用ACE2进入细胞，所以此患病人群由于高水平的ACE2表达从而易感。冠心病患者同理。
4.新冠肺炎与ACE2
新冠病毒和SARS病毒都是通过ACE2进入细胞，所以原则上来说，表达ACE2的组织都会被新冠病毒侵入，不表达ACE2的组织新冠病毒无法侵入。最新电镜成像工作发现新型冠状病毒结合ACE2的亲和力要远高于SARS病毒的亲和能力（>10-20倍）。新型冠状病毒对ACE2的高亲和力也进一步解释了该病毒可快速人传人的原因。肺泡上皮细胞和小肠上皮细胞的ACE2蛋白表达水平很高，这就能解释为什么新冠病毒是下呼吸道疾病，有些病人会出现腹泻的症状。鼻腔和口腔黏膜也有ACE2的表达，说明戴口罩非常必要。眼睛里只有房水中表达ACE2，这意味着新冠病毒通过眼球表面侵入人体的可能性非常低，但由于还有上眼皮和下眼皮的黏膜，所以勤洗手和不用手揉眼睛还是非常重要的新冠病毒预防环节。皮肤细胞是没有ACE2的。
很多人都知道ACE2是新冠病毒进入细胞的领路人，介导新冠病毒进入人体细胞。但是还需知道另外三个事实：（1）新冠病毒/SARS病毒侵入人体细胞后会显著下调ACE2表达；（2）ACE2被证明是保护急性肺损伤的关键分子，ACE2的活性下降可能是造成急性呼吸窘迫综合症ARDS病人死亡的原因；（3）ACE2也发现是保护心脏的一个关键分子（如发现心肌梗塞增加大鼠和人心脏的ACE2表达，一种自救的机制），ACE2的活性下降可导致心肌损伤。所以不难看出新冠病毒可通过下调ACE2表达导致心肺损伤。ACE2下调还会导致RAS系统失调，血压异常升高，导致心肺等多器官衰竭。
注：笔者潘雷霆，南开大学物理学院与泰达应用物理研究院教授，主要从事生物医学光学研究。笔者生物物理背景，无医学背景，本文如有不当或错误之处请大家指正。本文撰写参考了知乎博主“杀生丸”很多文章，具体资料可去知乎查询。抗体免疫相关知识参考了中国医学科学院教授黄波在BioArt文章“新冠肺炎：认识抗体的利与弊”。
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