撰文 | 向日葵
隨著年齡的增長，家族病史是患阿爾茨海默氏症 (AD) 的最強風險因素【1】。早發性AD多代家系的連鎖分析發現，在APP、PSEN1和PSEN2三個基因中存在近300個致病突變【2】。除了APOE外，全基因組關聯研究 (GWAS) 還發現了幾十個與晚發性AD相關的位點【3】。近年來，採用全外顯子組/基因組測序的研究發現，包括TREM2在內的幾個基因中存在AD相關的變異【4】。這些基因和位點的生物信息學分析揭示了AD發生潛在的重要生物學途徑。然而，對於AD相關的GWAS基因變異的致病機制還不清楚。
脊髓小腦共濟失調1型（SCA1）是一種常染色體顯性神經退行性疾病，以小腦萎縮為特徵，伴有嚴重的浦肯野細胞（Purkinje cell）丟失。ATXN1是一種罕見的AD相關基因，ATXN1等位基因中擴增的CAG重複序列，編碼Ataxin-1 N端區域的聚谷氨醯胺 (polyQ) 束，與Capicua (CIC) 相互結合，介導的功能獲得機制驅動小腦退行性病變【5,6】。有趣的發現是，polyQ擴增的ataxin-1除了功能的獲得外，還喪失了部分功能，尤其是在非小腦區域，隨著疾病的進展突變蛋白的聚集更加明顯
【5】。雖然部分功能喪失對小腦表型的影響很小，但其對其他SCA1表型的影響仍有待確定。近日，Cell發表了來自哈佛醫學院的Rudolph E. Tanzi 團隊題為：Loss of Ataxin-1 Potentiates Alzheimer’s Pathogenesis by Elevating Cerebral BACE1 Transcription的研究成果。研究人員發現Ataxin-1的缺失會降低CIC-ETV4/5對Bace1轉錄的抑制，導致BACE1表達水平升高，選擇性地在阿爾茨海默病易發病的大腦區域增強了APP澱粉樣蛋白的切割。BACE1 (beta-site APP cleaving enzyme 1) 表達升高加劇了阿爾茨海默病小鼠模型中Aβ沉積和膠質增生，神經生成和嗅覺軸突靶向功能受損。在脊髓小腦共濟失調1型（SCA1）小鼠中，Ataxin-1多聚谷氨醯胺擴增突變導致大腦和小腦BACE1轉錄後增加，並導致海馬CA2區軸突靶向缺陷和神經退行性變化。這些發現表明，Ataxin-1的缺失增加了BACE1的表達和Aβ病理沉積，成為AD風險和發病機制的潛在因素。
雖然ATXN1與阿爾茨海默病風險增加有關，但阿爾茨海默病患者的CAG重複數並沒有改變。這些發現排除了ATXN1 CAG重複增多作為AD危險因素的可能性。研究人員發現與野生型鼠相比，在APP處理過程中，成熟和不成熟的APP和APP C端片段(CTFs)水平在ATXN1 敲除小鼠中均未發生變化。相反，sAPPα水平顯著降低，而sAPPβ水平升高 (圖1) 。非常有意思的是，Ataxin-1的缺失會降低CIC-ETV4/5對Bace1轉錄的抑制，增加了成人大腦中AD易感區的BACE1水平。
圖1：Ataxin-1敲除增加了腦中sAPPβ水平和BACE1的表達
已知許多BACE1底物在軸突導向中起關鍵作用，之前的研究表明，BACE1 敲除小鼠在嗅覺系統中表現出腎小球結構紊亂和軸突導向受損。為了進一步研究Ataxin-1 敲除小鼠大腦中BACE1水平的升高對生理的影響，研究人員檢測了嗅覺系統中軸突尋路是否發生了改變。非常顯著的是，研究人員發現BACE1水平升高損害海馬神經形成和嗅覺軸突靶向的功能 (圖2) 。
圖2：BACE1水平升高損害海馬神經形成和嗅覺軸突靶向功能
接下來的問題是，polyQ擴增的Ataxin-1是否也會增加BACE1在腦中的表達。為此，研究人員得到了Ataxin-1 154Q小鼠(Atxn1154Q/+)，非常有意思的是，BACE1蛋白水平在Atxn1154Q/+小鼠腦裡顯著增加，且隨年齡增長而增加。這一小鼠表現出與SCA1相關的神經表型，如共濟失調和過早死亡，也觀察到學習和記憶缺陷，這可能與SCA1患者的認知障礙有關。通過對BACE1和ataxin-1的共免疫標記，研究人員發現，Ataxin-1的聚集在海馬神經元CA2和CA3，錐體神經元層的邊緣位於CA2在形態學上變得更加明顯，polyQ擴增的Ataxin-1導致海馬CA2神經元退化 (圖3) 。
圖3：Ataxin-1 PolyQ擴增小鼠腦中BACE1水平升高並引起CA2神經退行性變化
總的來說，通過敲除Ataxin-1，研究者發現小鼠Ataxin-1功能的喪失增加了大腦中BACE1的轉錄和Aβ病理沉積。BACE1水平的升高損害了海馬神經形成和嗅覺軸突靶向功能。且Ataxin-1多聚谷氨醯胺擴增突變導致小腦BACE1轉錄後增加，並導致海馬CA2區軸突靶向缺陷和神經退行性變化。Ataxin-1的缺失增加了BACE1的表達和Aβ病理沉積，導致大腦區域易損性明顯，使其成為AD風險和發病機制的潛在因素（圖4）。
圖4：Ataxin-1缺失上調腦BACE1轉錄促進阿爾茨海默病發生
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.043
製版人：珂
參考文獻
1.Gatz, M., et al., Role of genes and environments for explaining Alzheimer disease. Arch Gen Psychiatry, 2006. 63(2): p. 168-74.
2.Tanzi, R.E., The genetics of Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med, 2012. 2(10).
3.Bertram, L. and R.E. Tanzi, The genetics of Alzheimer's disease. Prog Mol Biol Transl Sci, 2012. 107: p. 79-100.
4.Steinberg, S., et al., Loss-of-function variants in ABCA7 confer risk of Alzheimer's disease. 2015. 47(5): p. 445-7.
5.Zoghbi, H.Y. and H.T. Orr, Glutamine repeats and neurodegeneration. Annu Rev Neurosci, 2000. 23: p. 217-47.
6.Bertram, L., et al., Genome-wide association analysis reveals putative Alzheimer's disease susceptibility loci in addition to APOE. Am J Hum Genet, 2008. 83(5): p. 623-32.
閱讀更多 BioArt 的文章
