2006年，徐崢的一個小決定，改變了他職業生涯的大方向。當時他和老婆陶虹共用一個郵箱。一天，郵箱裡來了一封郵件，是一個小劇組的邀約，邀請陶虹出演一個小成本電影男三號的女朋友。不是什麼好活兒。但是郵件裡附帶的劇本抓住了徐崢，他很喜歡，是一個黑色故事。沒輪上陶虹看，徐崢先接下了這個活兒。
這個電影，叫《瘋狂的石頭》，導演叫甯浩。甯浩拿著劉德華給的三百萬，捉襟見腋，根本沒錢給徐崢。甯浩覺得徐崢是個明星，不好意思拒絕，但又真沒錢，只好跟他明挑：「你要來的話我只能給你一個紅包，真的沒錢。」徐崢衝故事不衝錢：「別談錢。」
徐崢到重慶拍了20天，甯浩給徐崢包了個一萬塊的紅包，徐崢全給了助理。
徐崢是組裡最嗨的腕兒，卻甘當配角。紮紮實實，也踏踏實實，拍完了自己的全部戲份。這一把，徐崢最大的收穫，是結識了甯浩，還有黃渤。鐵三角就此奠基。
2009年，甯浩開拍《無人區》，徐崢這回，是男主。為了角色需要，徐崢一個月減了25斤，不成人形。他在大漠裡待了兩個月，開沒有擋風玻璃的車，睡冰涼的地，同時，還要處理一個層次豐富的角色。
徐崢想起來《無人區》，每一秒都要親命。一次半夜「裝死」，凌晨三四點鐘，冷得人小便失禁，徐崢穿了一件襯衫，躺在冰面一樣的地面上，根本顧不上正在對戲的余男，全部注意力都集中在如何控制自己的肚子不發抖。
實力源於淬鍊，《無人區》對徐崢來說，是一場階段式的淬鍊。
我覺得這是一次比較純粹的做演員的一個經驗，包括整個身體上做的改變。拍這個電影對我的觸動還是挺大的，拍完覺得演戲這件事就比較接地了，怎麼樣一步一步地去工作。
有記者問徐崢：「會想過往文藝小生這一面發展發展嗎？」徐崢半笑半答：「我從來都是文藝小生啊。其實你看我拍電影，拍《春光燦爛豬八戒》之前，最早程耳拍的《犯罪分子》這些都是。其實喜劇才是殺出來的程咬金。」
當時有很多人置疑他，包括當年他很熟的同學，他們覺得，「你怎麼能去演這種那麼俗的喜劇？」徐崢覺得，俗，沒什麼不好：
俗跟雅我都想趟趟看。俗的我也要趟，看從那個裡怎麼能生出一點雅的東西來，我覺得那個雅才接地。要不然雅老飄在那兒，我有一種不安全感，覺得像自己把自己架上去的感覺。
幾部戲下來，徐崢實力大增，在俗海之中，如魚得水，遊得更暢快了。2010年，徐崢，王寶強主演的《人在囧途》上映。關於電影創作，徐崢想多參與一些。他開始嘗試自己手動改劇本，開始和導演探討，提出拍攝思路。單純的演員身份，已經裝不下他日益增長的創作欲。
經過漫長的積累和摸索，徐崢終於決定，要當個電影導演。他一刻也等不了了，「做導演像是我所有之前積累的總結和呈現，我應該早一點下決心投入創作，我的產出應該是散落在之前這些年的」。
2012年，徐崢自編自導自演了喜劇電影《泰囧》，上映22天，票房破了10億，最終票房定在12.67億，觀影人次超過3900萬人次，超越了由《阿凡達》2764萬的中國影史紀錄。《泰囧》成為中國影史上首部票房過10億的電影，徐崢憑藉《泰囧》拿下第15屆華表獎優秀青年導演獎。
身後立著12.67億，但徐崢並不滿意，「從某種程度上來說，這是部拍得比較失敗的電影，因為我原來想表現的主人公中年危機的東西被娛樂的外表掩蓋掉了。它變成了一部很純粹的商業電影」。
乘勝追擊從來都不是難事，但徐崢選擇不追。《港囧》籌備期，編劇寫過一版和《泰囧》風格很像的劇本，這是最保險的做法。但被徐崢放棄了，「如果我還是拍一部《泰囧2》，別人可能會說我沒有突破。我要儘可能去突破」。
徐崢在《港囧》裡，走了一條完全不同的路。最終，《港囧》砍下16.14億。雖然口碑遭到爭議，但徐崢沒做出自己不願意做的事，沒有重複自己。
《港囧》過後，所有人都在等著徐崢的下一個囧，這在市場上是理所應當，順其自然的事，一個系列成功了，就延續他。
這次，徐崢再次做出反人類決定。他接拍了一個現實主義電影，一個關於「藥販子」的故事。甯浩在一個半夜，收到了這個故事，他一口氣看到凌晨四點，深受打動，覺得非常感動。他把本子給徐崢看，他徐崢也覺得故事非常好。二人一拍即合，決定聯合做這部電影的監製。這部電影改過幾次名，最終定名《我不是藥神》。
徐崢演的角色叫程勇，《藥神》開拍前，徐崢提前進組，反覆讀劇本、提前排演。為了更好的理解角色，體會角色的細微狀態，徐崢每天都要讀一遍劇本。為了還人物狀態，他還每天逛菜市場，在居民樓間轉感受市井氣息：「每天去拍戲的路上，我會把這個劇本從頭到尾的看一遍，就是我要讓自己完全在這個故事。」
徐崢在劇中有130多場高強度的戲，他甚至需要調動畢生所學才有可能盡數拿下。他喜歡層次豐富的角色，「這個角色最打動我的就是他內心的轉變，一開始是想自救，想賺錢，在過程中見證到了生命的脆弱，觸動了作為人的悲憫之心，主動站了出來」。
投入，換來的是觀眾對他的信任。一部戲，只有有徐崢，那他再差，也不會差到哪兒去。當年拍《人在囧途》時的徐崢，還熱衷於改劇本，說服導演按自己的設想來。拍完《藥神》後，徐崢再沒幹過這種事。
這樣看來，徐崢演別人的戲，都比自己導的牛逼。
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