整理：腫瘤資訊
checkpoint抑制劑在晚期NSCLC治療領域遍地開花，隨著納武利尤單抗（Nivolumab）在中國上市，中國的腫瘤治療正式進入了“免疫治療”時代。納武利尤單抗在可手術NSCLC新輔助治療領域進行了探索性研究，結果可圈可點。AACR和The New England Journal of Medicine同時發佈了一項II期臨床研究顯示在21例術前接受納武利尤單抗治療的患者中，20例達到完全切除，其中9例（45%）達到明顯病理緩解，且不論PD-L1的表達情況。並且安全性可控。這說明，或許免疫檢查點抑制劑能夠為可切除NSCLC患者的新輔助治療提供新的方案。
免疫治療改變了晚期NSCLC的治療模式，顯著延長了患者的生存期。但早期肺癌患者在接受手術、放化療後，仍有一部分患者會出現復發轉移。納武利尤單抗注射液（Nivolumab）已被批准用於晚期NSCLC患者的二線治療，那麼針對早期NSCLC（腫瘤負荷相對低）是否也有療效呢？理論上說，腫瘤負荷（非腫瘤突變負荷）是制約免疫檢查點抑制劑療效的重要因素之一。如果腫瘤負荷低，免疫治療更容易起效。
今年AACR報道了一項納武利尤單抗用於可手術NSCLC新輔助治療的結果，研究同步發表於《新英格蘭醫學雜誌》（The New England Journal of Medicine）。研究納入手術可切除NSCLC（I、II或IIIA期）患者，術前給予納武利尤單抗（3mg/kg）治療，每2周靜脈給藥1次，共2次，在第一次給藥後4周左右進行手術。研究的主要終點為安全性和可行性。研究同時分析了病理緩解情況、PD-L1表達、TMB，以及突變相關新抗原特異的T細胞反應。
在22例入組患者中，21例符合納入標準。62%為腺癌，81%為II或IIIA期，86%為既往或正在吸菸者。21例接受手術的患者中，20例達到完全切除；20例中9例（45%）達到明顯病理緩解（MPR）（圖1A、圖1B）。MPR的定義為：殘留的腫瘤細胞在手術病理切片上≤10%。病理緩解與治療前腫瘤的TMB顯著相關。
圖1B 序列改變和殘留腫瘤百分比間的關聯
在可評估的9例患者中，8例患者在接受納武利尤單抗治療後，腫瘤和外周血中發現CD8+ T細胞克隆數量和比例明顯增加。
在安全性方面，納武利尤單抗作為新輔助治療並沒有出現新的不良反應，22名患者中有5例發生了TRAE（23%），只有1例患者發生3級以上不良事件（表1）。
表1 TRAE
長期隨訪結果提示，20位接受了根治性手術治療的患者，在數據截點時，中位RFS尚未達到，18個月RFS率達73%（95% CI，53-100%）。
研究亮點剖析：
1. 本研究同時探索了PD-L1和TMB兩個預測標誌物指標，發現病理完全緩解與治療前TMB相關，而與PD-L1表達無關（圖2）。雖然病理緩解並非臨床試驗的終點指標，但是從一定程度上反映了免疫治療的早起效，同時再次驗證了在新輔助階段，TMB依然是療效的潛在預測標誌物之一。
圖2 納武利尤單抗新輔助治療後原發腫瘤切除部分的病理轉歸率
2. 研究觀察到PD-1+/CD8+T細胞在納武利尤單抗治療後進入腫瘤，突變相關的新抗原特異性T細胞克隆在外周血中迅速擴增。外周血T細胞克隆的擴增，在4周內就可以觀察到，說明對於這部分非晚期患者，免疫治療的起效時間並不像晚期NSCLC中PFS為終點的時間久，免疫治療在新輔助治療階段似乎能帶來更大的獲益。
3. 本研究除了報道NSCLC患者接受新輔助納武利尤單抗治療的安全性和初步療效外，同時也分析了納武利尤單抗治療前後腫瘤組織內部的免疫細胞變化情況。1例pCR患者接受納武利尤單抗治療前後，腫瘤的多重免疫熒光染色結果顯示：在治療前腫瘤標本中，腫瘤內部僅有少量巨噬細胞表達PD-L1；納武利尤單抗給藥2次後，腫瘤組織內部存在CD8+和PD-1+細胞的浸潤，部分浸潤的免疫細胞表達PD-L1（圖3）。這一現象和適應性免疫耐藥的現象類似。
圖3 納武利尤單抗治療前後的活檢標本
從機制角度講，新輔助治療階段使用納武利尤單抗，利用了原發腫瘤的“疫苗”作用，誘導針對腫瘤抗原的T細胞進入循環，尋找和殺傷可能存在的遠處微轉移灶，從而也降低了術後復發轉移概率。對於手術可切除的患者，在術前給予納武利尤單抗治療後，45%的患者獲得了明顯病理緩解。新輔助納武利尤單抗的毒副作用可耐受，不影響手術的時間。研究結果向我們展示了免疫檢查點抑制劑在NSCLC新輔助治療方面具有療效的同時，或許能夠為可切除NSCLC患者的輔助治療提供新的方案，也讓我們對免疫治療的全能性充滿期待。
當然，這是一個探索性的小樣本量臨床研究，納武利尤單抗在新輔助治療領域的臨床地位仍有待後續隨機對照臨床試驗進一步證實，目前在此領域尚處於探索期階段。
注：NSCLC=非小細胞肺癌；PD-1/PD-L1=程序性細胞死亡蛋白-1及其配體；TMB=腫瘤突變負荷；MPR=明顯病理緩解；TRAE=治療相關不良事件；RFS=無復發生存率；PFS=無進展生存率；pCR=病理學完全緩解
參考文獻
Forde PM, et al. N Engl J Med 2018; 378(21):1976-1986.
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