影響CAR-T治療效果的原因諸多，即便是基礎的臨床試驗和細胞製備標準都尚不明晰，這導致很難衡量各機構的真實水平
《財經》記者 辛穎 | 文 王小 | 編輯
國內第一起免疫細胞療法CAR-T醫療糾紛訴訟正在江蘇省徐州市進行。
徐州，地處江蘇、山東、河南、安徽四省交界，周邊人口聚集於此，成為江蘇省第二個人口破百萬的城市。徐州醫科大學附屬醫院，本地人習慣稱之為“二院”，為三甲綜合性醫院，吸引了來自全國各地的患者。
在二院血液科，加床的病人幾乎排滿了單側走廊，其中不乏慕名而來參與CAR-T臨床試驗的患者。
2018年3月因淋巴瘤去世的王志慧，曾是二院參與CAR-T臨床試驗者之一。CAR-T，全稱為嵌合抗原受體T細胞免疫療法，多次創造癌症治療奇蹟，尤其在治療急性白血病、瀰漫大B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤等效果顯著。
去世四個月前，已是惡性淋巴瘤晚期的王志慧找到二院血液科副主任醫師曹江，加入CAR-T療法。然而，奇蹟並沒有上演，在輸入細胞後，王志慧的病情不斷惡化，兩週後，告別人世。
這樣的結果，令滿懷希望的王志慧一家難以接受，“沒有人告訴我CAR-T會治死人啊”，最終，他的妻子卞秀芳決定將二院告上法院，並要求131萬元的賠償。
CAR-T在中國從允許臨床應用，到轉變為只能進行臨床試驗，再到作為細胞產品由國家藥監局管理，參照國際領先經驗逐漸走向有序，如今發展的如火如荼，吸引了全球的患者參與臨床試驗。
“現在國內的多數研究仍然是由研究者發起，研究的數據質量和國外相比還有很大提高的空間，主要體現在文章發表的數量和質量上。”北京大學腫瘤醫院淋巴腫瘤內科副主任醫師應志濤向《財經》記者介紹。
這源於，一是這一療法還需進一步探索，二是各研究機構水平參差不齊，且重症患者只有在走投無路後才用此做最後一搏，因而，CAR-T的成功率並不像宣稱的那樣高。
此案也警示，面對更多尚未普遍應用於臨床的醫學創新，如何釐清研究機構所應承擔的責任迫在眉睫，亦應在科研探索、產業發展、醫學倫理與患者安全之間做權衡。
試驗失敗引訴訟
家住江蘇鹽城市鹽都大縱湖鎮振興村四組的王志慧，在村委會工作，一雙兒女都成家在外，平日他和妻子一同打理5畝蟹田。然而，一次因腹痛到醫院檢查，打破了生活的平靜，王志慧被確診為胃部瀰漫性大B細胞淋巴瘤，自此輾轉在多家醫院治療。
病情轉折發生在今年2月最後一天，王志慧在二院血液科加入CAR-T臨床試驗，先後輸入抗CD19和CD20的雙靶點細胞治療。輸入細胞後的第二天，王志慧出現便血，醫生判斷可能是消化道出血，開始禁食。
第五天，不僅腹腔出血沒有好轉，王志慧還開始嘔血。病情不斷惡化，醫生下達了病危通知書。至第八天，王志慧腹痛，醫生認為癌細胞可能轉移了，還“合併腹腔感染”。隨著腹痛加劇，王志慧的意識模糊了。
“醫生勸我們辦出院，意思就是人不行了，但我們還想繼續搶救。後來看爸爸的狀態越來越差，就想回到老家的醫院再去試試。”兒子王璇和卞秀芳商量後決定出院。在緊急辦理出院手續時，卞秀芳在醫患溝通記錄上籤下“暫保留意見”。
3月13日下午，王志慧在離開二院的救護車上停止了呼吸。這超出了卞秀芳最壞的打算，“醫生當初說不僅能治好淋巴瘤，也不用做手術切胃。即使CAR-T失敗了，還能回去繼續化療，怎麼就死了？”卞說。
與王志慧同期住院進行CAR-T治療的一位內蒙古病友，在輸入CAR-T細胞的第二天就辦理出院，在返鄉的火車上出現腹腔出血症狀，最終搶救無效死亡。
卞秀芳得知這一信息後，對CAR-T療法產生了懷疑。“導致消化道大出血的原因有很多，體內的病因並不容易確定。但從王志慧的症狀上來看，是癌症惡化、不可避免的病程進展。”曹江說。
CAR-T主要的毒副作用是細胞因子風暴，神經毒性和B細胞缺失。在二院CAR-T臨床試驗的知情同意書中，列明的毒副作用主要症狀表現是發燒、肌肉痠痛和噁心，嚴重的還會出現低血壓、毛細血管滲漏和缺氧，產生幻覺、意識模糊和高燒引發的譫妄等其他毒性反應。
《財經》記者就王志慧是否發生了毒副作用一事向主治醫生求證，曹江解釋稱，“確實出現過細胞因子風暴，我們也及時進行藥物治療，但不是致死原因。”
卞秀芳不認可這一說法。6月12日她將二院告上徐州市泉山區人民法院，在起訴書中將矛頭直接指向此次CAR-T治療的合法性，“我們沒有見過臨床試驗知情同意書。”原告方表示。
臨床試驗只需院內審核
雖然堅稱醫生從未介紹過這是一次臨床試驗，有死亡風險。不過，卞秀芳確實將丈夫和自己的名字簽在了臨床試驗知情同意書上。
根據《人體生物醫學研究國際道德指南》，所有的人體生物醫學研究,研究者必須獲取每一位受試者的簽名書作為知情同意的證據。而二院倫理委員會的審批，是進行這一臨床試驗唯一需要經過的審核環節。
在二院提供的這份知情同意書上，清楚地表明，臨床試驗的目的是證明CD19和CD20的有效性和安全性，存在毒副作用甚至死亡的可能性。
值得注意的是，2017年12月王志慧就以接受CAR-T治療為目的住進二院，不過直到2018年2月28日，王志慧輸入CAR-T細胞的當天才簽署臨床試驗知情同意書。
首次入院後，由於王志慧的身體狀態還不適宜提取細胞，仍需治療調整。二院的CAR-T細胞製備是免費的，但日常檢查、治療的開銷要比鹽城市醫院高出不少，因此住院不到一週王志慧出院返回老家調整身體。
之後，為細胞提取和輸入，王志慧又兩次住進二院，據家屬稱，此間醫院沒有讓在臨床試驗通知書上再次簽字。“輸入細胞那天，醫生拿著文件和細胞一起進來的，告訴我要輸細胞了，你籤個字。不記得詳細內容了。”卞秀芳回憶道。
招募CAR-T臨床試驗患者的宣傳海報，就立在二院血液科值班醫生辦公室的旁邊。曹江告訴《財經》記者，在籤知情同意書之前，我是告訴過他們這是臨床試驗的，而且多次講過可能會有各種併發症的風險，程序上只要在輸入細胞之前讓她簽字就可以。
多位參與過臨床試驗的業內人士告訴《財經》記者，知情同意書應當在確定入組、臨床試驗開始之前就簽訂好。
知情同意書中對於CAR-T的介紹為，2013年的腫瘤學最大成就，在復發、難治性急性淋巴白血病治療中達到了超過90%的完全緩解率，現在這一代表國際最前沿和最新發展趨勢的技術正在被推廣到包括實體腫瘤在內的各種癌症治療的試驗中。
這一介紹和實際數據略有出入。曹江介紹，二院從2015年末開展CAR-T項目以來，用於晚期白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤的綜合有效率為80%－90%，而僅就王志慧所患的淋巴瘤來說，有效率在70%－80%，完全緩解率為40%－50%。
北京協和醫學院人文學院教授張新慶分析，在臨床試驗的知情同意告知時，不應帶有誘導性的語句，要客觀全面地介紹臨床試驗的目的、過程、風險和受益等。不應使用“代表國際最前沿和最新發展趨勢”來誇大研究的意義和可能的療效，將毒副作用表述為“伴隨反應”這樣的詞語來逃避使用“嚴重的不良反應”等風險信息，因為這些表述會對潛在受試者產生不正當的影響，誘使他們非自願地參與這些臨床試驗。
收費情況各不相同
卞秀芳對CAR-T的希冀幾乎淹沒了她對風險的警惕。前後三次住進二院，卞秀芳花費約17萬元。加上之前一年的診治化療，家中負債已近30萬元。
雖然，臨床試驗的核心部分CAR-T細胞製備全部免費，但贊助經費並不能覆蓋所有費用。“CAR-T細胞製備之外的住院、診療費用是按正常標準收取的。”一位血液科醫生向《財經》記者介紹。住院、診療費用在各臨床試驗機構不盡相同。
“除了必要的檢查、化療收費，由於CAR-T治療產生的毒副作用，如細胞因子風暴等治療、搶救都是收費的，通常一個療程下來也要小十萬吧。”淋巴瘤之家創始人洪飛告訴《財經》記者。
淋巴瘤患者的生存負擔原本就不低。根據淋巴瘤之家患者組織公佈的《中國淋巴瘤患者生存報告2017》統計，有39%的淋巴瘤患者為可以適用CAR-T的瀰漫大B細胞淋巴瘤；有70%的患者使用過或者正在使用靶向或免疫治療藥物，其中有1%的患者參與過CAR-T臨床試驗。而在這些患者中，有40%的患者自費金額超過家庭年收入的3倍。
CAR-T療法的價格成本確實高昂，已在美國上市的兩款產品分別售價為47.5萬美元、37.3萬美元，如果加上檢查、住院等費用，每名患者花費將達到80萬至150萬美元。
相比而言，十幾萬元能參與CAR-T臨床試驗，對不少人來說也是難得的機會。且在國內，不少由企業主導的CAR-T臨床試驗幾近免費。
“我們不收取任何費用，醫院也只收最基礎的床位費等，一個療程下來不超過1萬元。”中科院深圳先進技術研究院研究員萬曉春向《財經》記者介紹。
有的醫療機構會承擔包括患者參與試驗的往返路費等一系列費用。“作為臨床試驗是要定期隨訪、檢查，如果沒有經費保障，患者隨時有可能退出試驗，後期的試驗數據也不能得到保障。”一位業內人士告訴《財經》記者。
卞秀芳認為二院的日常治療費用較高。由於原告在第一次開庭時臨時將訴訟請求的賠償金額由3萬元提升至100萬元，二院要求答辯準備期，案件當天未進行任何實質性審理。
審理該案的徐州市泉山區人民法院法官張新建告訴《財經》記者，徐醫附院在第一次開庭時曾表示和解意向，但賠償金額的突然變更，使得其代理律師提出要和醫院領導商量。
上海市聯合律師事務所律師盧意光表示，確實有一些醫療機構，甚至非醫療機構，假借免疫細胞療法的臨床研究之名，行臨床應用之實，嚴重損害患者合法權益。
中國裁判文書網案例顯示，2017年11月，蘇州佰通生物科技有限公司（下稱“佰通生物”）給一名急性淋巴細胞白血病患者輸入了CAR-NK治療，整個免疫細胞療法報價35萬元左右，後患者死亡。而這家公司並不具備醫療資質，主營範圍只是生物技術的研發及技術諮詢服務；銷售非危險化工產品、化妝品（依法須經批轉的項目，經相關部門批准後方可開展經營活動）。
江蘇省蘇州市中級人民法院認定，雖然難以證明輸入CAR-NK直接導致患者死亡，但佰通生物對患者的死亡存在過錯，應承擔賠償責任。
是藥品還是療法？
在王志慧案中，雙方對這一臨床試驗合法性有分歧，源自於雙方對CAR-T定位的不同。
8月23日上午，第二次開庭中，雙方主要矛盾聚焦在CAR-T到底屬於藥品還是治療技術上。原告方堅持認為，CAR-T已經納入國家藥監局管理，應按照藥品臨床試驗管理。而二院表示，CAR-T只是一種新的治療手段，這是一項科學研究性質的臨床試驗。
原告方介紹，目前法院要求其向國家藥監局進行書面諮詢，明確CAR-T臨床試驗是否需要藥監局審批後才可以開展。
在中國進行的CAR-T臨床試驗，大體可分為兩類，一類是計劃申報藥品的註冊類試驗，由國家藥監局審批，完全按照藥品臨床試驗的各項準則進行。第二類，則由醫院和科研機構主導的，研究類臨床試驗，只需要獲得醫院倫理委員會的審查即可進行。多數的臨床試驗走的是第二類。
早在2009年，原衛生部頒發的《醫療技術臨床應用管理辦法》就將CAR-T劃定為第三類醫療技術，位列首批允許進行臨床應用的名單之上，由衛生部審定。
“這就是一種治療技術，把細胞拿出來加工一下再輸入回去，就好像胃部手術過程中把胃拿出體外，處理一下再放回去一樣。”北京某三級醫院一名從事CAR-T項目的醫生對《財經》記者說。
直到2013年，CAR-T療法在中國才真正進入臨床試驗，但當時幾乎處於無序狀態，部分醫院直接用於臨床治療，即使是做臨床試驗也會收費，包括CAR-T細胞製備環節。到2015年，免疫細胞療法才被明令禁止臨床應用，第三類醫療技術的臨床應用從審批制改為備案制，然而CAR-T已從《限制臨床應用的醫療技術（2015版）》名單中被剔除。
自此，CAR-T完全停止了臨床應用，只能作為臨床試驗在國內開展，細胞製備也成為必須免費的環節。
只不過，這一階段在中國如火如荼開展的CAR-T臨床試驗，依然缺乏審核與標準。
2017年10月，原國家食藥監總局發佈《藥品註冊管理辦法（修訂稿）》，向社會徵求意見。修訂稿針對生物製品的規定中，一個重要的變化是，細胞治療可以同藥品一樣申報註冊。不過，遲遲未落錘定音。
兩個月後，原國家食藥監總局又出臺了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，對其適用的細胞治療產品範圍進行了限定，是指用於治療人的疾病，來源、操作和臨床試驗過程符合倫理要求，按照藥品管理相關法規進行研發和註冊申報的人體來源的活細胞產品。
在不少業內人士看來，這一指導原則算是明確了CAR-T走上按照藥品監管的規範路徑，而藥品進行臨床試驗必須經過國家藥監局批准，通常由製藥企業申請。2018年3月13日，南京傳奇生物的CAR-T療法獲得原國家食藥監總局的臨床試驗批件，成為中國首個獲批臨床試驗的CAR-T療法。
實際上，在國際臨床試驗登記網站ClinicalTrials.gov中，有152個臨床試驗登記來自中國。但截至8月23日，僅有21個CAR-T細胞製劑產品向國家藥監局提交臨床試驗申請。可見，大部分的CAR-T臨床試驗都處在自由發展狀態。
二院的試驗項目已登記過。曹江認為，“我們是科研性質的臨床試驗，並不打算申報藥品，所以也不需要按照藥品臨床試驗的要求進行。作為技術療法只需要通過院內倫理委員會的審核即可開展。”
在美國，CAR-T的研發、臨床與上市，一直是由美國食品和藥品監督管理局（FDA）負責。“類似的臨床試驗被稱為研究者發起的臨床試驗（Investigator Initial Trial，IITs）。”美國高格利華律師事務所創始合夥人鄭利華向《財經》記者介紹，如果該臨床試驗在FDA已經有相應的新藥臨床試驗申請（IND），那研究機構只需通過內部倫理委員會批准即可；如果FDA還設有開放該新藥的IND，那麼研究機構要先在FDA獲取IND。當然，IITs還要符合GCP(《藥物臨床試驗質量管理規範》)和GLP（《藥物非臨床研究質量管理規範》）等。FDA也專門出臺了針對研究者發起的臨床試驗的指南。
“現在這麼多的CAR-T研究機構，大多是研究生物製劑的，它們在操作規範和臨床試驗的經驗上都不如藥企。”洪飛說，比如藥品臨床試驗過程中方案是不能隨意調整的，但是一些生物製劑研究所可能隨時都會調整細胞製備的方法，同一個臨床試驗中，先後參與的患者使用的都不是同一方法制備的細胞。
國家藥品審評中心高建超在其文章《中美兩國CAR-T細胞臨床試驗比較分析》中指出，中國的CAR-T細胞臨床試驗具有增速快、數量大、與西方先進技術代差小等特點，同時存在試驗人群規模小、試驗設計較為激進、安全性風險暴露不足等問題。
徐州市衛計委一位工作人員告訴《財經》記者，二院是省屬醫院，所開展的新項目也由省一級審批，而市屬醫院的免疫細胞研究項目早已全部叫停。徐州市藥監局也表示，他們只負責已經上市的藥品質量監管，從未收到上級任何關於CAR-T管理的通知。
在江蘇省藥監局對二院的回覆中表明，如果已經通過國家藥監局審批，獲得藥品臨床試驗批件，那麼其臨床試驗的具體開展需要經過省藥監局審核。如果並沒有向國家藥監局報請，也就不在省藥監局管轄範圍，只需要通過醫院內部的審核。
中國大部分的CAR-T臨床試驗都屬於此類流程。
《財經》記者就CAR-T臨床試驗是否屬於藥品臨床試驗向國家藥監局求證，截至發稿時尚未得到回覆。
細胞製備標準仍在探索
2016年，美國5名患有急性淋巴細胞白血病患者在接受Juno公司的CAR-T臨床試驗後，相繼死亡。Juno當時不得不中止臨床試驗。
美國多家藥企都對CAR-T臨床試驗中毒副作用致死、病程進展死亡的情況進行公開報道。中國作為世界第二大CAR-T臨床試驗地，尚沒有臨床試驗機構公開過CAR-T毒副作用情況以及致死的案例。而一位國內腫瘤醫生告訴《財經》記者，在國內醫療機構確實有CAR-T毒副作用致死的案例。
萬曉春認為，毒副作用一定是有的，其症狀和相應的治療方案也比較明確，基本可以得到有效控制，我們確實還沒有出現致死的情況。
在網絡上搜索CAR-T療法，各機構介紹的都是高達80%、90%甚至95%的完全緩解率。
洪飛告訴《財經》記者，2014年CAR-T剛興起時，不少患者慕名而來，有些實現了完全緩解，但這只是暫時的影像層面的完全緩解，不是通常理解的治癒了。往往會在兩三個月後出現大規模的復發、擴散、死亡，“淋巴瘤患者對自己的生命存續期待是比較長的，這和肺癌不同，所以當時的結果就連臨床醫生也很失望”。
影響CAR-T治療效果的原因諸多，然而無論是臨床試驗，還是細胞製備，中國都沒有統一的標準，這也導致很難衡量各機構的真實水平，將面臨沒有安全閥的隱患。
上述血液科醫生向《財經》記者表示：“我們的臨床試驗中，CAR-T確實在特定病種的治療上有明顯的優勢效果，但機構之間的數據差異還是挺大的。”
不同醫院細胞製備的合作方也不同。如北京301醫院的CAR-T項目可在本院試驗室完成細胞製備，徐州二院一部分的細胞製備是在江蘇省腫瘤生物治療研究所進行，北京腫瘤醫院是交由製藥企業進行細胞製備，不少醫院可能會同時與幾家機構合作製備細胞。
CAR-T現在可謂錢多人少。“由於CAR-T給眾多復發難治患者帶來希望，國內在此方面資金投入較大。相對於急劇增加的臨床研究數量，不管是負責細胞培養的藥企，還是負責臨床試驗的醫院，都急需大量精通細胞免疫治療的合格人員。”應志濤說道。
目前，國際領先CAR-T企業均已在中國佈局，這將對中國的CAR-T標準制定產生一定影響。Juno與藥明康德成立中國合資公司，主攻CAR-T免疫治療。Kite在上海與復興開展合作。
4月28日，中國醫藥生物技術協會發布了《CAR-T細胞製劑製備質量管理規範》（徵求意見稿）。
“國家層面的具體標準應該會隨著更多研究的開展逐步完善，CAR-T的GMP實驗室標準則要等到產品上市之後。現在國家藥監局也在不斷和申報企業、臨床專家探討CAR-T細胞治療的適應人群，如何評價CAR-T細胞治療的療效以及維持時間，從而更好地引導該行業的發展和後續批准國內產品上市。”應志濤說。
（本刊記者孫愛民、張利對此文亦有貢獻）
（本文首刊於2018年9月10日出版的《財經》雜誌）
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